Eine Studie zur Identifizierung von Biomarkern für Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Hintergrundinformationen Es ist allgemein anerkannt, dass Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, die an wiederholten Hypoglykämien leiden, dem Risiko des Todes und einer erheblichen Morbidität ausgesetzt sind (1). Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da derzeit nur die Aufzeichnung eines niedrigen Blutzuckers zum Zeitpunkt der Hypoglykämie bestätigt, dass ein hypoglykämisches Ereignis stattgefunden hat. Es gibt viele Fälle, in denen die Bestätigung oder der Ausschluss eines hypoglykämischen Ereignisses von Vorteil wäre.

Wegweisende Studien wie die Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)(2) bei Typ-1-Diabetes und die in zahlreichen großen Studien (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) darauf ausgelegt, ob intensiver Diabetes vorliegt Kontrolle bei Typ-2-Diabetes, reduzierte mikrovaskuläre und makrovaskuläre kardiovaskuläre Ereignisse, haben dazu beigetragen, glykämische Ziele festzulegen, die dazu beitragen, die Entwicklung oder Verschlechterung von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie zu verhindern. Diese Studien zeigten beispielhaft, dass mit strengerer glykämischer Kontrolle das Risiko einer Hypoglykämie zunahm (definiert als ein Abfall des Blutzuckers auf weniger als 3,9 mmol/l gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association)(1, 6, 7). Für viele Patienten ist das Haupthindernis für das Erreichen optimaler glykämischer Ziele zur Vermeidung von Komplikationen das erhöhte Risiko einer Hypoglykämie, die nach wie vor die am meisten gefürchtete Komplikation einer Intensivierung der Diabetestherapie sowohl für Patienten als auch für ihr medizinisches Fachpersonal ist.

Obwohl Hypoglykämie traditionell als Komplikation der Behandlung von Typ-1-Diabetes angesehen wurde, wurde sie kürzlich als Problem bei Menschen mit Typ-2-Diabetes erkannt, insbesondere bei Patienten unter intensiver Insulintherapie (8). Bei Typ-1-Diabetes erleiden Patienten im Durchschnitt zwei symptomatische Ereignisse pro Woche und ein schweres Ereignis, wobei letzteres für 2-4 % der Todesfälle verantwortlich ist. Bei Typ-2-Diabetes beträgt das Risiko einer schweren Hypoglykämie in den ersten Jahren nach der Diagnose etwa 7 % und steigt danach auf 25 % an. Es gibt mehrere Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen, die ein hypoglykämisches Ereignis haben kann, das zu pathologischen, sozialen und wirtschaftlichen Folgen führen kann. In der ACCORD-Studie war das Sterberisiko bei Patienten mit einer oder mehreren Episoden schwerer Hypoglykämie sowohl im Intensiv- als auch im Standardstudienarm signifikant erhöht (1, 9). Wenn die Plasmaglukose auf unter 4,0 mmol/l fällt, treten bei individualisierten glykämischen Schwellenwerten eine Reihe von Abwehrreaktionsmechanismen auf, um die Hypoglykämie umzukehren, einschließlich eines Anstiegs der Katecholamin-, Cortisol- und Glukagonspiegel (10). Dies kann zu Hypokaliämie, verlängertem QT-Intervall und Herzrhythmusstörungen führen (11). Es kann auch zu erhöhtem oxidativem Stress führen (12); eingeschränkte kardiovaskuläre autonome Funktion für bis zu 16 Stunden danach (13); erhöhte Entzündungsmarker (14); Thrombozytenaktivierung (15) und fördern Gefäßschäden. Diese Veränderungen könnten klinisch relevant sein, da Hypoglykämie mit kardialer Ischämie (Brustschmerzen) assoziiert war, wenn bei Menschen mit ischämischer Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes, die mit Insulin behandelt wurden, eine kontinuierliche 72-Stunden-Glukoseüberwachung zusammen mit gleichzeitiger kardialer Holter-Überwachung durchgeführt wurde (16). Einige Studien bei Menschen mit Typ-1-Diabetes und gesunden Kontrollpersonen deuteten auf eine erhöhte Thrombozytenaktivierung bei Hypoglykämie hin (15, 17), was das erhöhte Risiko betont, das eine Hypoglykämie für kardiovaskuläre Ereignisse haben kann.

Alle diese Veränderungen können daher zur Generierung von Biomarkern führen, die möglicherweise das Auftreten eines Hypoglykämie-Ereignisses identifizieren können, nachdem sich der Blutzucker wieder auf den Normalwert zurückgebildet hat oder es zu erneuten hyperglykämischen Werten gekommen ist. Dies ist von besonderem Wert bei Hypoglykämie-Bewusstlosigkeit, nächtlicher Hypoglykämie und Ereignissen unklarer Ätiologie, bei denen Hypoglykämie Teil der Differentialdiagnose ist.

Die Fähigkeit, durch Messung eines Biomarkers festzustellen, ob ein hypoglykämisches Ereignis aufgetreten ist, wird einen großen Einfluss auf das Vertrauen von Patienten und ihren Gesundheitsdienstleistern haben, da die glykämische Kontrolle optimiert und glykämische Ziele durch strengere therapeutische Behandlungsschemata bei Diabetes erreicht werden können.

Die Fähigkeit, nächtliche Hypoglykämien zu erkennen, wird bei allen Patienten von besonderem Wert sein und die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Glukoseüberwachung oder eines erzwungenen Aufwachens um 3 Uhr morgens zur Durchführung von Blutzuckermessungen, auf die wir uns derzeit verlassen müssen, umgehen. Die Identifizierung von Biomarkern für Hypoglykämie wird bei der älteren Bevölkerung von großem Wert sein, wo es oft schwierig ist, Ursachen für beispielsweise unspezifisches Unwohlsein, Konzentrationsschwäche, Stürze oder Ohnmacht zu bestimmen, insbesondere da häufig mehrere Erkrankungen behandelt werden gleichzeitig (18).

Aus wirtschaftlicher Sicht wird anerkannt, dass Hypoglykämie direkt 95 % der endokrin bedingten Notfall-Krankenhauseinweisungen ausmacht (19), und es wird anerkannt, dass schwere Hypoglykämie mit Gesamtkosten von etwa 2.152 £ verbunden ist (20). Methode zur Bestimmung von Hypoglykämien durch Biomarkerbestimmung kann dazu beitragen, schwere Hypoglykämien durch frühere Erkennung zu verhindern und Tod und Morbidität zu verhindern.

Ein vielversprechender Biomarker sind endotheliale Mikropartikel, die eine heterogene Population von Vesikeln darstellen, die eine relevante Rolle bei der Pathogenese von Gefäßerkrankungen, Krebs und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus spielen.

Sie werden von praktisch allen Zelltypen durch Ausscheidung während Zellwachstum, Proliferation, Aktivierung, Apoptose oder Seneszenzprozessen freigesetzt.(21) Mikropartikel sind ständig im Blutstrom vorhanden (22). Sie sind die Hauptregulatoren der Wechselwirkungen von Zelle zu Zelle, indem sie spezifische Membranantigene von ihren Wirtszellen transportieren und dadurch als diffundierbare Vektoren beim transzellulären Austausch biologischer Informationen wirken (23).

Mikropartikel legen Membranproteine ​​ihrer Mutterzelle frei, zum Beispiel CD31 für Endothelzellen und einen Teil der Blutplättchen.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E alle Endothelzellen in der Natur.(25-28) Es wurde vermutet, dass ein erhöhter Spiegel zirkulierender Mikropartikel eine der prokoagulatorischen Determinanten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist (29). von Fibrinogen+, Gewebefaktor, P-Selectin+ aus Thrombozyten gewonnene MP sind bei T2DM-Patienten im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollen signifikant erhöht (25, 26). Adhäsion, Aggregation und Aktivierung (30), die zur Pathogenese atherothrombotischer Komplikationen beitragen können (31-33). Daher zirkulieren im Blut von Patienten mit atherosklerotischen Erkrankungen hohe Konzentrationen spezifischer Endothel- und Blutplättchen-Mikropartikel und können als Biomarker für Gefäßverletzungen und potenzielle Prädiktoren für kardiovaskuläre Folgen verwendet werden, insbesondere bei Diabetikern(34-37).

Ziele und Aufgaben

Ziele :

Identifizierung und Vergleich von Mikropartikeln (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) nach einem hypoglykämischen Ereignis bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes.

Studiendesign Prospektive Parallelstudie, durchgeführt im Diabetes-Forschungszentrum, Hull Royal Infirmary, an Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Kontrollgruppe ohne Diabetes