Tutkimus hypoglykemian biomarkkerien tunnistamiseksi potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes

Taustatietoa On hyvin tunnettua, että toistuvasta hypoglykemiasta kärsivillä potilailla, joilla on sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetes, on riski kuolla ja sairastua merkittävästi (1). Tällä on suuri kliininen merkitys, koska tällä hetkellä vain matalan verensokerin kirjaaminen hypoglykemian aikaan antaa vahvistuksen hypoglykeemisestä tapahtumasta. On monia tapauksia, joissa hypoglykemiatapahtuman vahvistaminen tai poissulkeminen olisi hyödyllistä.

Merkittäviä tutkimuksia, kuten Diabetes Control and Compplications Trial (DCCT))(2) tyypin 1 diabeteksessa ja lukuisissa suurissa tutkimuksissa (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)), joiden tarkoituksena on selvittää, onko intensiivinen diabetes. tyypin 2 diabeteksen hallinta vähentää mikro- ja makrovaskulaarisia kardiovaskulaarisia tapahtumia, ovat auttaneet määrittämään glykeemisiä tavoitteita, jotka auttavat estämään retinopatian, nefropatian ja neuropatian kehittymistä tai pahenemista. Nämä tutkimukset osoittivat esimerkkiä siitä, että kun glukoositasapaino tiukentui, hypoglykemian riski kasvoi (määritelty verensokerin putoamiseksi alle 3,9 mmol/l American Diabetes Associationin ohjeiden mukaan) (1, 6, 7). Monille potilaille suurin este optimaalisten glykeemisten tavoitteiden saavuttamiselle komplikaatioiden estämiseksi on lisääntynyt hypoglykemiariski, joka on edelleen pelätyin diabeteksen hoidon tehostamisen komplikaatio sekä potilaille että heidän terveydenhuollon ammattilaisilleen.

Vaikka hypoglykemiaa on perinteisesti pidetty tyypin 1 diabeteksen hoidon komplikaationa, se on viime aikoina havaittu ongelmaksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla, erityisesti intensiivistä insuliinihoitoa saavilla ihmisillä (8). Tyypin 1 diabeteksessa potilailla on keskimäärin kaksi oireellista tapahtumaa viikossa ja yksi vakava tapahtuma, joista jälkimmäinen aiheuttaa 2–4 ​​% kuolemista. Tyypin 2 diabeteksessa vakavan hypoglykemian riski on noin 7 % ensimmäisten vuosien aikana diagnoosin jälkeen ja nousee 25 %:iin sen jälkeen. Hypoglykeemisen tapahtuman vaikutukset voivat aiheuttaa patologisia, sosiaalisia ja taloudellisia seurauksia. ACCORD-tutkimuksessa kuoleman riski kasvoi merkittävästi niillä, joilla oli yksi tai useampi vaikea hypoglykemiakohtaus sekä intensiivisen että tavanomaisen tutkimuksen hoitoryhmissä (1, 9). Kun plasman glukoosipitoisuus putoaa alle 4,0 mmol/L, esiintyy joukko puolustavia vastemekanismeja yksilöllisillä glykeemisillä kynnyksillä hypoglykemian kääntämiseksi, mukaan lukien katekoliamiini-, kortisoli- ja glukagonitasojen nousu (10). Tämä voi johtaa hypokalemiaan, QT-ajan pitenemiseen ja sydämen rytmihäiriöihin (11). Se voi myös johtaa lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin (12); heikentynyt kardiovaskulaarinen autonominen toiminta enintään 16 tunnin ajan sen jälkeen (13); lisääntyneet tulehdusmerkit (14); verihiutaleiden aktivaatio (15) ja edistää verisuonivaurioita. Nämä muutokset voivat olla kliinisesti merkittäviä, koska hypoglykemia liittyi sydämen iskemiaan (rintakipu), kun 72 tunnin jatkuva glukoosi-seuranta ja samanaikainen sydämen Holter-seuranta suoritettiin ihmisille, joilla oli iskeeminen sydänsairaus ja tyypin 2 diabetes, joita hoidettiin insuliinilla (16). Muutamat tutkimukset ihmisillä, joilla on tyypin 1 diabetes ja terveitä verrokkeja, ehdottivat lisääntynyttä verihiutaleiden aktivaatiota hypoglykemian yhteydessä (15, 17), mikä korosti hypoglykemian lisääntynyttä riskiä sydän- ja verisuonitapahtumiin.

Kaikki nämä muutokset voivat näin ollen johtaa biomarkkerien muodostumiseen, jotka voivat kyetä tunnistamaan hypoglykemiatapahtuman esiintymisen sen jälkeen, kun verensokeri on palautunut normaaliksi tai kun hyperglykeemiset tasot ovat palautuneet. Tämä on erityisen tärkeää hypoglykemian tietämättömyyden, yöllisen hypoglykemian ja epävarman etiologian tapahtumissa, joissa hypoglykemia on osa erotusdiagnoosia.

Kyky määrittää, onko hypoglykeeminen tapahtuma tapahtunut biomarkkerin mittaamisen avulla, on suuri vaikutus potilaiden ja heidän terveydenhuollon tarjoajiensa luottamukseen, mikä mahdollistaa glykeemisen tason optimoinnin ja glykeemisten tavoitteiden saavuttamisen tiukempien diabeteksen hoito-ohjelmien avulla.

Kyky tunnistaa yöllinen hypoglykemia on erityisen arvokasta kaikille potilaille, ja se välttää jatkuvan glukoosivalvonnan tai pakollisen heräämisen klo 3.00 verensokerimittausten tekemiseksi, joihin meidän on tällä hetkellä luotettava. Hypoglykemian biomarkkerien tunnistaminen on erittäin arvokasta iäkkäälle väestölle, jossa on usein vaikea määrittää syitä esimerkiksi huonoon oloon, huonoon keskittymiskykyyn, kaatumiseen tai pyörtymiseen, varsinkin kun hoidettavia sairauksia on usein useita. samaan aikaan (18).

Taloudellisesta näkökulmasta katsottuna tunnustetaan, että hypoglykemia muodostaa suoraan 95 % endokriinisiin liittyvistä hätäsairaalahoidoista (19) ja tunnustetaan, että vakava hypoglykemia liittyy noin 2 152 punnan kokonaiskustannuksiin (20). Menetelmä hypoglykemian määrittämiseksi biomarkkerimäärityksen avulla voi auttaa estämään vaikean hypoglykemian tunnistamalla aikaisemmin ja ehkäisemään kuoleman ja sairastuvuuden.

Yksi lupaava biomarkkeri on endoteelin mikropartikkelit, jotka ovat heterogeeninen vesikkelipopulaatio, jolla on merkittävä rooli verisuonitautien, syövän ja aineenvaihduntasairauksien, kuten diabetes mellituksen, patogeneesissä.

Käytännössä kaikki solutyypit vapauttavat niitä erittymällä solujen kasvun, lisääntymisen, aktivoitumisen, apoptoosin tai vanhenemisprosessien aikana.(21) Mikropartikkeleita on jatkuvasti läsnä verenkierrossa (22) ne ovat tärkeimpiä solujen välisten vuorovaikutusten säätelijöitä kuljettamalla spesifisiä kalvoantigeenejä isäntäsoluistaan ​​ja toimivat siten diffuusoituvina vektoreina biologisen tiedon vaihdossa solujen välisessä vaihdossa (23).

Mikrohiukkaset paljastavat emosolunsa kalvoproteiinit, esimerkiksi CD31 on tarkoitettu endoteelisoluille ja osuudelle verihiutaleista.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E kaikki endoteelisolut luonnossa.(25-28) Verenkierrossa olevien mikropartikkelien lisääntyneen määrän on ehdotettu olevan yksi prokoagulanttitekijöistä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (29) Verenkierrossa olevat CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ ja 62E+ endoteelistä peräisin olevat MP:t sekä kohonneet pitoisuudet fibrinogeeni+:n, kudostekijän, P-selektiini+-verihiutaleperäisten MP:iden on osoitettu lisääntyneen merkittävästi T2DM-potilailla verrattuna ei-diabeettisiin kontrolleihin (25, 26). adheesio, aggregaatio ja aktivaatio (30), jotka voivat edistää aterotromboottisten komplikaatioiden patogeneesiä (31-33). Siksi korkeat määrät spesifisiä endoteeli- ja verihiutaleita Mikrohiukkasia kiertää ateroskleroottisia sairauksia sairastavien potilaiden veressä, ja niitä voidaan käyttää verisuonivaurion biomarkkereina ja mahdollisina kardiovaskulaaristen tulosten ennustajina, erityisesti diabeetikoilla (34-37).

Päämäärät ja tavoitteet

Tavoitteet:

Mikropartikkelien (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) tunnistaminen ja vertailu hypoglykeemisen tapahtuman jälkeen tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja henkilöillä, joilla ei ole tyypin 2 diabetesta.

Tutkimussuunnitelma Diabetes-tutkimuskeskuksessa, Hull Royal Infirmaryssa suoritettu prospektiivinen rinnakkaistutkimus, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita ja kontrolliryhmää, jolla ei ollut diabetesta