Un estudio para identificar biomarcadores de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2

Información general Es bien sabido que los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que sufren hipoglucemias repetidas corren el riesgo de morir y sufrir una morbilidad significativa (1). Esto es de gran importancia clínica ya que actualmente, solo el registro de un nivel bajo de azúcar en sangre en el momento de la hipoglucemia confirma que se ha producido un evento hipoglucémico. Hay muchos casos en los que la confirmación o exclusión de un evento hipoglucémico sería beneficiosa.

Estudios emblemáticos como el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) (2) en diabetes tipo 1 y numerosos estudios grandes (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) diseñados para analizar si la diabetes intensiva el control en la diabetes tipo 2 redujo los eventos cardiovasculares micro y macrovasculares, han ayudado a establecer objetivos glucémicos que contribuirán a prevenir el desarrollo o empeoramiento de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Lo que estos estudios ejemplificaron fue que a medida que el control de la glucemia se hacía más estricto, aumentaba el riesgo de hipoglucemia (definida como una caída de la glucosa en sangre a menos de 3,9 mmol/l según las directrices de la Asociación Americana de la Diabetes)(1, 6, 7). Para muchos pacientes, la principal barrera para alcanzar los objetivos glucémicos óptimos para prevenir complicaciones es su mayor riesgo de hipoglucemia, que sigue siendo la complicación más temida de intensificar el tratamiento de la diabetes tanto para los pacientes como para su profesional sanitario.

Aunque la hipoglucemia se ha considerado tradicionalmente una complicación del tratamiento de la diabetes tipo 1, recientemente se ha reconocido como un problema en las personas con diabetes tipo 2, especialmente en aquellas que reciben terapia intensiva con insulina (8). En la diabetes tipo 1, los pacientes en promedio experimentan dos eventos sintomáticos por semana y un evento grave, el último de los cuales es responsable del 2% al 4% de las muertes. En la diabetes tipo 2, el riesgo de un evento hipoglucémico grave es de alrededor del 7 % en los primeros años posteriores al diagnóstico y aumenta al 25 % a partir de entonces. Existen múltiples preocupaciones sobre el impacto que puede tener un evento hipoglucémico con consecuencias patológicas, sociales y económicas. En el estudio ACCORD, el riesgo de muerte aumentó significativamente en aquellos con uno o más episodios de hipoglucemia grave en los brazos de tratamiento intensivo y estándar del estudio (1, 9). A medida que la glucosa plasmática cae por debajo de 4,0 mmol/l, se produce una serie de mecanismos de respuesta defensiva, en umbrales glucémicos individualizados, para revertir la hipoglucemia, incluido un aumento de los niveles de catecolaminas, cortisol y glucagón (10). Esto puede provocar hipopotasemia, prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas (11). También puede conducir a un aumento del estrés oxidativo (12); alteración de la función autonómica cardiovascular hasta 16 horas después (13); aumento de marcadores inflamatorios (14); activación plaquetaria (15) y promover el daño vascular. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes, ya que la hipoglucemia se asoció con isquemia cardíaca (dolor torácico) cuando se realizó un monitoreo continuo de la glucosa durante 72 h junto con un Holter cardíaco simultáneo en personas con cardiopatía isquémica y diabetes tipo 2 tratadas con insulina (16). Algunos estudios, en personas con diabetes tipo 1 y controles sanos, sugirieron un aumento en la activación plaquetaria con hipoglucemia (15, 17) enfatizando el mayor riesgo que la hipoglucemia puede tener sobre eventos cardiovasculares.

Por lo tanto, todos estos cambios pueden dar lugar a la generación de biomarcadores que pueden ser capaces de identificar la aparición de un evento de hipoglucemia después de que la glucosa en sangre haya vuelto a la normalidad o se hayan producido niveles de hiperglucemia de rebote. Esto será de particular valor en casos de hipoglucemia inconsciente, hipoglucemia nocturna y eventos de etiología incierta donde la hipoglucemia es parte del diagnóstico diferencial.

La capacidad de determinar si se ha producido un evento hipoglucémico a través de la medición de un biomarcador tendrá un gran impacto en la confianza de los pacientes y sus proveedores de atención médica, lo que permitirá optimizar el control glucémico y alcanzar los objetivos glucémicos a través de regímenes de tratamiento terapéutico para la diabetes más estrictos.

La capacidad de identificar la hipoglucemia nocturna será de particular valor en todos los pacientes y evitará la necesidad de un control continuo de la glucosa o de despertarse a las 3 a.m. para hacer mediciones de glucosa en sangre en las que actualmente tenemos que confiar. La identificación de biomarcadores para la hipoglucemia será de gran valor en la población de edad avanzada, donde a menudo es difícil determinar las causas de, por ejemplo, malestar no específico, falta de concentración, caídas o desmayos, especialmente porque a menudo hay múltiples morbilidades que se están tratando. al mismo tiempo (18).

Desde una perspectiva económica, se reconoce que la hipoglucemia representa directamente el 95 % de las hospitalizaciones de emergencia relacionadas con el sistema endocrino (19) y se reconoce que la hipoglucemia grave se asocia con un costo total de alrededor de £ 2152 (20). El método para determinar la hipoglucemia a través de la determinación de biomarcadores puede ayudar a prevenir la hipoglucemia grave mediante el reconocimiento temprano y prevenir la muerte y la morbilidad.

Un biomarcador prometedor es el de las micropartículas endoteliales, que son una población heterogénea de vesículas que juegan un papel relevante en la patogénesis de enfermedades vasculares, cáncer y enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus.

Son liberados por prácticamente todos los tipos de células mediante el desprendimiento durante los procesos de crecimiento, proliferación, activación, apoptosis o senescencia celular.(21) Las micropartículas están constantemente presentes en el torrente sanguíneo (22), son los principales reguladores de las interacciones entre células, ya que transportan antígenos de membrana específicos de sus células huésped y, por lo tanto, actúan como vectores difusibles en el intercambio transcelular de información biológica (23).

Las micropartículas exponen proteínas de membrana de su célula madre, por ejemplo, CD31 es para células endoteliales y una proporción de plaquetas.(24) CD105,CD106, CD142, CD54, CD62E todas las células endoteliales en la naturaleza.(25-28) Se ha sugerido que un nivel elevado de micropartículas circulantes es uno de los determinantes procoagulantes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (29) Niveles circulantes de MP derivados del endotelio CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ y 62E+, así como concentraciones aumentadas Se ha demostrado que las MP derivadas de plaquetas de fibrinógeno+, factor tisular y P-selectina+ aumentan significativamente en pacientes con DM2 en comparación con controles no diabéticos (25, 26). De hecho, las plaquetas de pacientes con DM2 se caracterizan por un fenotipo hiperreactivo con aumento adhesión, agregación y activación(30), que pueden contribuir a la patogenia de las complicaciones aterotrombóticas(31-33). Por lo tanto, altos niveles de micropartículas endoteliales y plaquetas específicas circulan en la sangre de pacientes con enfermedades ateroscleróticas, y pueden usarse como biomarcadores de lesión vascular y posibles predictores de resultados cardiovasculares, especialmente en pacientes diabéticos(34-37).

Metas y Objetivos

Objetivos :

Identificación y comparación de Micropartículas (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) tras un episodio de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos sin diabetes tipo 2.

Diseño del estudio Estudio paralelo prospectivo realizado en el centro de investigación de diabetes, Hull Royal Infirmary, en el que participaron pacientes con diabetes tipo 2 y un grupo de control sin diabetes