一项确定 2 型糖尿病患者低血糖生物标志物的研究

背景信息 众所周知，患有反复低血糖的 1 型和 2 型糖尿病患者有死亡和显着发病率的风险 (1)。 这具有重要的临床意义，因为目前只有在低血糖时记录低血糖才能确认已发生低血糖事件。 在许多情况下，确认或排除低血糖事件是有益的。

具有里程碑意义的研究，例如针对 1 型糖尿病的糖尿病控制和并发症试验 (DCCT))(2) 以及旨在研究强化糖尿病是否存在的大量大型研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT(1、3-7)） 2 型糖尿病的控制减少了微血管和大血管心血管事件，有助于建立血糖目标，这将有助于预防视网膜病、肾病和神经病的发展或恶化。 这些研究表明，随着血糖控制变得更加严格，低血糖的风险增加（根据美国糖尿病协会指南，定义为血糖降至 3.9 毫摩尔/升以下）(1, 6, 7)。 对于许多患者而言，实现最佳血糖目标以预防并发症的主要障碍是他们发生低血糖的风险增加，这仍然是患者及其医疗保健专业人员最担心的强化糖尿病治疗的并发症。

虽然低血糖传统上被认为是 1 型糖尿病治疗的并发症，但最近它已被认为是 2 型糖尿病患者的一个问题，特别是那些接受强化胰岛素治疗的患者 (8)。 在 1 型糖尿病中，患者平均每周经历两次症状事件和一次严重事件，后者导致 2-4% 的死亡。 在 2 型糖尿病中，严重低血糖事件的风险在诊断后的最初几年约为 7%，此后上升至 25%。 人们对低血糖事件可能导致的病理、社会和经济后果的影响存在多种担忧。 在 ACCORD 研究中，强化和标准研究治疗组中发生过一次或多次严重低血糖的患者的死亡风险显着增加 (1, 9)。 当血浆葡萄糖降至 4.0 毫摩尔/升以下时，会出现一系列防御反应机制，在个体化的血糖阈值下，以逆转低血糖，包括儿茶酚胺、皮质醇和胰高血糖素水平升高 (10)。 这可能导致低钾血症、QT 间期延长和心律失常 (11)。 它还可能导致氧化应激增加 (12)；之后长达 16 小时的心血管自主功能受损 (13)；炎症标志物增加 (14)；血小板活化 (15) 并促进血管损伤。 这些变化可能具有临床意义，因为当对接受胰岛素治疗的缺血性心脏病和 2 型糖尿病患者进行 72 小时连续血糖监测和同步心电图监测时，低血糖与心脏缺血（胸痛）有关 (16)。 一些针对 1 型糖尿病患者和健康对照者的研究表明，低血糖会增加血小板活化 (15, 17)，强调低血糖可能增加心血管事件的风险。

因此，所有这些变化都可能导致生物标志物的产生，这些生物标志物可能能够在血糖逆转至正常或导致高血糖水平反弹后识别低血糖事件的发生。 这对于未意识到低血糖、夜间低血糖和病因不明的事件具有特殊价值，其中低血糖是鉴别诊断的一部分。

通过测量生物标志物来确定是否发生低血糖事件的能力将对患者及其医疗保健提供者的信心产生重大影响，从而允许优化血糖控制并通过更严格的糖尿病治疗方案达到血糖目标。

识别夜间低血糖的能力对所有患者都具有特殊的价值，并且将避免我们目前必须依赖的连续血糖监测或凌晨 3 点强制醒来进行血糖测量的需要。 鉴定低血糖的生物标志物对老年人群具有重要价值，因为老年人群通常难以确定原因，例如，感觉非特异性不适、注意力不集中、跌倒或晕倒，特别是因为通常有多种疾病正在接受治疗同时（18）。

从经济角度来看，低血糖直接占内分泌相关急诊住院的 95% (19)，并且严重低血糖与大约 2,152 英镑的总费用相关 (20) 然后可以看出，一种新的通过生物标志物测定来确定低血糖的方法可能有助于通过早期识别来预防严重的低血糖，并防止死亡和发病。

一种有前途的生物标志物是内皮微粒，它们是异质的囊泡群，在血管疾病、癌症和糖尿病等代谢疾病的发病机制中发挥相关作用。

在细胞生长、增殖、激活、凋亡或衰老过程中，几乎所有类型的细胞都会通过脱落释放它们。 (21) 微粒始终存在于血流中 (22)，它们是细胞间相互作用的主要调节剂，携带来自宿主细胞的特定膜抗原，从而在生物信息的跨细胞交换中充当可扩散载体 (23)。

微粒暴露其母细胞的膜蛋白，例如 CD31 用于内皮细胞和一部分血小板。 (24) CD105、CD106、CD142、CD54、CD62E 都是自然界的内皮细胞。(25-28) 循环微粒水平升高被认为是 2 型糖尿病患者的促凝决定因素之一 (29)与非糖尿病对照组相比，T2DM 患者的纤维蛋白原+、组织因子、P-选择素+ 血小板衍生 MP 显着增加 (25, 26)粘附、聚集和激活 (30)，这可能有助于动脉粥样硬化血栓形成并发症 (31-33) 的发病机制。因此，高水平的特定内皮和血小板微粒在动脉粥样硬化疾病患者的血液中循环，可用作血管损伤的生物标志物和心血管结局的潜在预测因子，尤其是糖尿病患者 (34-37)。

目的和目标

目标：

2 型糖尿病患者和非 2 型糖尿病患者低血糖事件后微粒（CD105、CD106、CD31、CD54、CD62E、CD142）的鉴定和比较。

研究设计 前瞻性平行研究在赫尔皇家医院糖尿病研究中心进行，涉及 2 型糖尿病患者和非糖尿病对照组