Bemcentinib (BGB324) pembrolizumabbal kombinálva TNBC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott hozzájárulás megadása.
2. Férfiak és nem terhes nők, akik a beleegyezés megadásának időpontjában 18 éves vagy idősebbek.
3. Hisztopatológiailag vagy citológiailag dokumentált TNBC vagy TN-IBC. A daganatokat immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal ER-re és részleges válaszreakcióra (PR) negatívnak kell bizonyítani (<1% pozitív tumormagok, az ASCO-CAP irányelv ajánlásai szerint), és negatívnak kell lenniük a humán epidermális növekedési faktor receptor 2-re (HER2) az IHC-vel vagy fluoreszcens vagy kromogén in situ hibridizáció (FISH vagy CISH). Az IHC-vel kétértelmű HER2-eredményekkel rendelkező betegek negatív státuszát FISH-val kell megerősíteni.
4. Lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy metasztatikus TNBC vagy tripla negatív gyulladásos emlőrák.
5. Egy vagy több korábbi terápiában részesült TNBC vagy gyulladásos emlőrák miatt metasztatikus környezetben, és a korábbi kezelésnek (metasztatikus vagy (neo) adjuváns) tartalmaznia kellett egy korábbi taxán és/vagy antraciklin alapú terápiát.
6. Mérhető betegsége van a számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) végzett RECIST 1.1 szerint, és a helyszíni vizsgálati csoport megállapította. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
7. Megfelelő tumorszövet biztosítása az Axl kináz expresszió és a PD-L1 expresszió elemzéséhez.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0 vagy 1.
9. A várható élettartam legalább 3 hónap.

10. A szűréskor és a kezelés megkezdését követő 10 napon belül igazolt megfelelő szervműködés, amit a következők igazolnak:

    • Thrombocytaszám ≥100 000 /mm3;
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/L);.
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mm^3;
    • alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) ≤2,5-szöröse, vagy májmetasztázisban szenvedő betegek esetén a normálérték felső határának ≤5-szöröse;
    • Az összbilirubin ≤ a ULN 1,5-szerese, vagy a direkt bilirubin <ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5xULN;
    • Kreatinin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek és számított kreatinin-clearance > 60 ml/perc (Cockcroft Gault képlet szerint);
    • A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤ a ULN 1,5-szerese és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ a ULN 1,5-szerese. Megjegyzés: Ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, akkor a PT-nek vagy a PTT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie;
    • Laktát-dehidrogenáz (LDH) ≤ 2,5-szerese az ULN-nek.
11. A fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi tesztet (vizelet- vagy szérum terhességi tesztet) kell mutatniuk a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
12. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatása(i) 1-es fokozatú vagy annál alacsonyabb szintre szűnnek meg (kivéve az alopecia). Ha a beteg nagyobb műtétet vagy >30 Gy sugárkezelést kapott, akkor a beavatkozás során fellépő toxicitásból és/vagy szövődményekből fel kell gyógyulnia.
13. A reproduktív potenciállal rendelkező betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a vizsgálat során, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Az absztinencia elfogadható, ha ez a beteg szokásos életmódja.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegsége van, amely alkalmas helyi terápiára, gyógyító szándékkal.
2. Több mint 3 korábbi terápiavonal metasztatikus környezetben.
3. Korábban immunmoduláló szerrel kezelték.
4. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Megjegyzés: Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák vagy az in situ méhnyakrák.
5. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása.

6. A következő szívbetegségek anamnézisében:

   • Pangásos szívelégtelenség > II. fokozatú a New York Heart Association (NYHA) szerint;
   • Ischaemiás szívesemény, beleértve a szívinfarktust az első adagot megelőző 3 hónapon belül;
   • Nem kontrollált szívbetegség, beleértve az instabil anginát, a nem kontrollált magas vérnyomást (pl. tartós szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm), vagy a betegség elleni védekezés hiánya miatt gyógyszert kell váltani a hozzájárulás megadását megelőző 6 héten belül;
   • Tartós bradycardia (≤55 BPM), bal oldali köteg blokk, szívritmus-szabályozó vagy kamrai aritmia a kórtörténetben vagy jelenléte. Megjegyzés: Orvosi kezelést igénylő, de normális kamrai frekvenciájú szupraventrikuláris aritmiában szenvedő betegek jogosultak;
   • Hosszú QTc-szindróma a családban; személyes anamnézisében hosszú QTc-szindróma vagy gyógyszer által kiváltott, legalább 3. fokozatú QTc-megnyúlás (QTc >500 ms).
7. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció az echokardiográfián vagy a Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) vizsgálaton (kevesebb, mint a normál alsó határa az adott korú beteg esetében a kezelő intézményben, vagy <45%, amelyik az alacsonyabb).
8. Jelenlegi kezelés bármely olyan szerrel, amelyről ismert, hogy Torsades de Pointes-t okoz, és amelyet nem lehet megszakítani legalább öt felezési idővel vagy két héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
9. 12 elvezetéses EKG szűrése mérhető QTc intervallummal Fridericia-féle korrekció szerint >450 ms.
10. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
11. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatt nem gyógyult fel a nemkívánatos eseményekből.
12. Rákellenes monoklonális antitestet (mAb) kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult meg (pl. ≤ 1. fokozat vagy kiindulási érték) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos események miatt.
13. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, és a vizsgálati kezelés első adagja előtti beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből való megfelelő gyógyulás hiánya.
14. Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkéket vagy a vörösvértesteket) kapott transzfúziója vagy telepstimuláló faktorok (beleértve a granulocita-kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint) beadása héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
15. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
16. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).
17. Ismert humán immunhiány vírus (HIV 1/2 antitestek)
18. Hepatitis B-vel (pl. HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-vel (például Hepatitis C vírus (HCV) RNS-e (kvalitatív) kimutatható) ismert aktív fertőzése.
19. Élő vírus elleni védőoltást kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni vakcinák, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
20. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
21. Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
22. Képtelenség lenyelni vagy elviselni az orális gyógyszert.
23. Meglévő gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolja a gyógyszer felszívódását, mint például cöliákia vagy Crohn-betegség, vagy korábbi bélreszekció, amely klinikailag jelentősnek tekinthető, vagy megzavarhatja a felszívódást.
24. Ismert laktóz intolerancia.
25. K-vitamin antagonistákat igényel. Megjegyzés: A vénás hozzáférést biztosító eszközök átjárhatóságának fenntartása érdekében előírt alacsony dózist kapó betegek is beletartozhatnak. Xa faktor antagonisták megengedettek.
26. Kezelés a következők bármelyikével: hisztamin receptor 2-gátlók, protonpumpa-gátlók vagy antacidok a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
27. Kezelés bármely olyan gyógyszerrel, amelyet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizál, és szűk terápiás indexű.
28. Ismert súlyos túlérzékenység (≥3. fokozat) bemcentinibbel, pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
29. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel (a bőrfertőzéseken kívül).
30. Előzményében vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét és a vizsgálatban való megfelelését, vagy azt jelenti, hogy nem szerepel a vizsgálatban. a beteg érdeke, hogy részt vegyen.
31. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
32. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.