Bemcentinib (BGB324) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med TNBC

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af underskrevet informeret samtykke.
2. Mandlige og ikke-gravide kvinder, der er 18 år eller ældre på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke.
3. Histopatologisk eller cytologisk dokumenteret TNBC eller TN-IBC. Tumorer skal være bekræftet negative for ER og partiel respons (PR) af immunhistokemi (IHC) (<1 % positive tumorkerner i henhold til ASCO-CAP-retningslinjernes anbefalinger) og negative for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) af IHC eller fluorescerende eller chromogen in situ hybridisering (FISH eller CISH). Patienter med tvetydige HER2-resultater af IHC bør have deres negativitetsstatus bekræftet af FISH.
4. Lokalt fremskreden og inoperabel eller metastatisk TNBC eller tredobbelt negativ inflammatorisk brystkræft.
5. Modtaget en eller flere tidligere behandlinger for TNBC eller inflammatorisk brystkræft i metastaserende omgivelser, og tidligere behandling (metastatisk eller (neo) adjuvans) skal have omfattet en tidligere taxan- og/eller antracyklinbaseret behandling.
6. Har målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som bestemt af stedets undersøgelsesteam. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
7. Tilvejebringelse af egnet tumorvæv til analyse af Axl-kinaseekspression og PD-L1-ekspression.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0 eller 1.
9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

10. Tilstrækkelig organfunktion bekræftet ved screening og inden for 10 dage efter påbegyndelse af behandling, som påvist af:

    • Blodpladeantal ≥100.000/mm3;
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500 /mm^3;
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤5 gange ULN for patienter med levermetastaser;
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN, eller direkte bilirubin <ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5xULN;
    • Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN og beregnet kreatininclearance >60 ml/min (ved Cockcroft Gault-formel);
    • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​gange ULN og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​gange ULN. Bemærk: Hvis patienten får antikoagulantbehandling, skal PT eller PTT ligge inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
    • Lactatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 gange ULN.
11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (enten urin- eller serumgraviditetstest) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
12. Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis patienten fik større operation eller strålebehandling på >30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.
13. Patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil for patienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Har sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
2. Mere end 3 tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser.
3. Har tidligere modtaget behandling med et immunmodulerende middel.
4. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Bemærk: Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
5. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

6. Anamnese med følgende hjertesygdomme:

   • Kongestivt hjertesvigt af >grad II sværhedsgrad ifølge New York Heart Association (NYHA);
   • Iskæmisk hjertehændelse inklusive myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis;
   • Ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, ukontrolleret hypertension (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for at skifte medicin på grund af manglende sygdomskontrol inden for 6 uger før afgivelse af samtykke;
   • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende bradykardi (≤55 BPM), venstre grenblok, pacemaker eller ventrikulær arytmi. Bemærk: Patienter med en supraventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling, men med en normal ventrikulær frekvens er kvalificerede;
   • Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse på mindst grad 3 (QTc >500 ms).
7. Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre end den nedre normalgrænse for en patient i den alder på den behandlende institution eller <45 %, alt efter hvad der er lavere).
8. Nuværende behandling med ethvert middel, der vides at forårsage Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres mindst fem halveringstider eller to uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Screening af 12-aflednings-EKG med et målbart QTc-interval i henhold til Fridericias korrektion >450 ms.
10. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.
12. Modtaget et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤Grade 1 eller baseline) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
13. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og manglende restituering af toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoetin) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
16. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).
17. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV 1/2 antistoffer)
18. Har kendt aktiv infektion med Hepatitis B (fx HBsAg reactive) eller Hepatitis C (fx Hepatitis C virus (HCV) RNA (kvalitativ) er påvist).
19. Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
20. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
21. Har en historie med interstitiel lungesygdom.
22. Manglende evne til at sluge eller tolerere oral medicin.
23. Eksisterende gastrointestinal sygdom, der påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom cøliaki eller Crohns sygdom, eller tidligere tarmresektion, som anses for at være klinisk signifikant eller kunne interferere med absorptionen.
24. Kendt laktoseintolerance.
25. Kræver vitamin K-antagonister. Bemærk: Patienter, der får lave doser, der er ordineret til at opretholde åbenheden af ​​venøse adgangsanordninger, kan inkluderes. Faktor Xa-antagonister er tilladt.
26. Behandling med et af følgende: histaminreceptor 2-hæmmere, protonpumpehæmmere eller antacida inden for 7 dage efter start af studiebehandlingen.
27. Behandling med enhver medicin, der overvejende metaboliseres af CYP3A4 og har et snævert terapeutisk indeks.
28. Kendt svær overfølsomhed (≥grad 3) over for bemcentinib, pembrolizumab og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
29. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (bortset fra kutane infektioner).
30. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter efterforskerens mening kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse og efterlevelse i forsøget, eller betyder, at den ikke er i forsøget. patientens interesse for at deltage.
31. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende fra screening til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
32. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.