Bemcentinib (BGB324) in combinazione con pembrolizumab in pazienti con TNBC

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato firmato.
2. Donne di sesso maschile e non gravide di età pari o superiore a 18 anni al momento della fornitura del consenso informato.
3. TNBC o TN-IBC documentato istopatologicamente o citologicamente. I tumori devono essere stati confermati negativi per ER e risposta parziale (PR) mediante immunoistochimica (IHC) (nuclei tumorali positivi <1%, secondo le raccomandazioni delle linee guida ASCO-CAP) e negativi per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) mediante IHC o ibridazione in situ fluorescente o cromogenica (FISH o CISH). Le pazienti con risultati HER2 equivoci da IHC dovrebbero avere il loro stato di negatività confermato da FISH.
4. TNBC localmente avanzato e non resecabile o metastatico o carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo.
5. - Ha ricevuto una o più terapie precedenti per TNBC o carcinoma mammario infiammatorio in ambito metastatico e il trattamento precedente (metastatico o (neo) adiuvante) deve aver incluso una precedente terapia a base di taxani e/o antracicline.
6. - Ha una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1 su tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e come determinato dal team di studio del sito. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
7. Fornitura di tessuto tumorale adatto per l'analisi dell'espressione della chinasi Axl e dell'espressione di PD-L1.
8. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

10. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo screening ed entro 10 giorni dall'inizio del trattamento, come evidenziato da:

    • Conta piastrinica ≥100.000 /mm3;
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.500/mm^3;
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤5 volte l'ULN per i pazienti con metastasi epatiche;
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN o bilirubina diretta <ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5xULN;
    • Creatinina ≤1,5 ​​volte l'ULN e clearance della creatinina calcolata >60 mL/min (secondo la formula di Cockcroft Gault);
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte l'ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​volte l'ULN. Nota: se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante, il PT o il PTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti;
    • Lattato deidrogenasi (LDH) ≤2,5 volte l'ULN.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (test di gravidanza su siero o urina) entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. Avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). Se il paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia >30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.
13. I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale del paziente.

Criteri di esclusione:

1. Presenta una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Più di 3 precedenti linee di terapia nel setting metastatico.
3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente immunomodulatore.
4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Nota: le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
5. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

6. Storia delle seguenti condizioni cardiache:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di gravità >Grado II secondo la New York Heart Association (NYHA);
   • Evento cardiaco ischemico incluso infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima dose;
   • Malattia cardiaca incontrollata, inclusa angina instabile, ipertensione incontrollata (es. pressione sistolica sostenuta >160 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg), o necessità di cambiare farmaco a causa della mancanza di controllo della malattia entro 6 settimane prima della fornitura del consenso;
   • Anamnesi o presenza di bradicardia sostenuta (≤55 BPM), blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o aritmia ventricolare. Nota: sono ammissibili i pazienti con aritmia sopraventricolare che richiedono cure mediche, ma con una frequenza ventricolare normale;
   • Storia familiare di sindrome del QTc lungo; storia personale di sindrome del QTc lungo o precedente prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci di almeno grado 3 (QTc> 500 ms).
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anomala all'ecocardiografia o alla Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (inferiore al limite inferiore del normale per un paziente di quell'età presso l'istituto di cura o <45%, a seconda di quale dei due sia inferiore).
8. Trattamento in corso con qualsiasi agente noto per causare torsioni di punta che non può essere interrotto almeno cinque emivite o due settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Screening ECG a 12 derivazioni con un intervallo QTc misurabile secondo la correzione di Fridericia >450 ms.
10. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
11. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.
12. Ha ricevuto un anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio o chi non si è ripreso (ad es. ≤Grado 1 o basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
13. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e mancato recupero adeguato dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del trattamento in studio.
14. Ricevute trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
15. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
16. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).
17. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2)
18. Ha un'infezione attiva nota con l'epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) (qualitativo)).
19. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Nota: sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
20. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
21. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
22. Incapacità di deglutire o tollerare farmaci per via orale.
23. Malattia gastrointestinale esistente che influenza l'assorbimento del farmaco come la celiachia o il morbo di Crohn, o precedente resezione intestinale considerata clinicamente significativa o che potrebbe interferire con l'assorbimento.
24. Intolleranza al lattosio nota.
25. Richiede antagonisti della vitamina K. Nota: possono essere inclusi i pazienti che ricevono basse dosi prescritte per mantenere la pervietà dei dispositivi di accesso venoso. Gli antagonisti del fattore Xa sono consentiti.
26. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti: inibitori del recettore 2 dell'istamina, inibitori della pompa protonica o antiacidi entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
27. Trattamento con qualsiasi farmaco metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto.
28. Ipersensibilità grave nota (≥Grado 3) a bemcentinib, pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
29. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica (a parte le infezioni cutanee).
30. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione e la compliance del paziente allo studio, o significa che non è nel migliore interesse del paziente a partecipare.
31. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dallo Screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
32. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.