Bemcentinib (BGB324) en combinación con pembrolizumab en pacientes con TNBC

Criterios de inclusión:

1. Entrega de consentimiento informado firmado.
2. Hombres y mujeres no embarazadas que tengan 18 años o más en el momento de otorgar el consentimiento informado.
3. TNBC o TN-IBC documentados histopatológica o citológicamente. Los tumores deben haber sido confirmados como negativos para RE y respuesta parcial (PR) por inmunohistoquímica (IHC) (<1 % de núcleos tumorales positivos, según las recomendaciones de la guía ASCO-CAP) y negativos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) por IHC o hibridación in situ fluorescente o cromogénica (FISH o CISH). Los pacientes con resultados equívocos de HER2 por IHC deben tener su estado de negatividad confirmado por FISH.
4. TNBC localmente avanzado e irresecable o metastásico o cáncer de mama inflamatorio triple negativo.
5. Recibió una o más terapias previas para TNBC o cáncer de mama inflamatorio en el entorno metastásico, y el tratamiento previo (metastásico o (neo) adyuvante) debe haber incluido una terapia previa basada en taxanos y/o antraciclinas.
6. Tiene una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 en tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) y según lo determine el equipo de estudio del sitio. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
7. Suministro de tejido tumoral adecuado para el análisis de la expresión de la quinasa Axl y la expresión de PD-L1.
8. Puntaje de desempeño de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

10. Función adecuada de los órganos confirmada en la selección y dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, según lo evidenciado por:

    • Recuento de plaquetas ≥100.000 /mm3;
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500 /mm^3;
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior normal (ULN), o ≤5 veces el ULN para pacientes con metástasis hepáticas;
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el ULN, o bilirrubina directa <LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5xLSN;
    • Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN y aclaramiento de creatinina calculado >60 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft Gault);
    • Índice Internacional Normalizado (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el ULN y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤1,5 ​​veces el ULN. Nota: si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante, entonces el PT o PTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes;
    • Lactato deshidrogenasa (LDH) ≤2,5 veces el LSN.
11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (ya sea en orina o en suero) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el paciente recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.
13. Los pacientes con potencial reproductivo deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
2. Más de 3 líneas previas de terapia en el entorno metastásico.
3. Ha recibido terapia previa con un agente inmunomodulador.
4. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Nota: Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
5. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

6. Antecedentes de las siguientes afecciones cardíacas:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > Grado II según la New York Heart Association (NYHA);
   • Evento cardíaco isquémico que incluye infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis;
   • Enfermedad cardíaca no controlada, incluida la angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, PA sistólica sostenida >160 mmHg o PA diastólica >90 mmHg), o necesidad de cambiar la medicación debido a la falta de control de la enfermedad dentro de las 6 semanas anteriores a la prestación del consentimiento;
   • Historia o presencia de bradicardia sostenida (≤55 BPM), bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o arritmia ventricular. Nota: Los pacientes con arritmia supraventricular que requieran tratamiento médico, pero con una frecuencia ventricular normal son elegibles;
   • Antecedentes familiares de síndrome de QTc largo; antecedentes personales de síndrome de QTc prolongado o prolongación previa de QTc inducida por fármacos de al menos grado 3 (QTc >500 ms).
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal en la ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA) (menos del límite inferior normal para un paciente de esa edad en la institución de tratamiento o <45 %, lo que sea menor).
8. Tratamiento actual con cualquier agente que se sabe que causa Torsades de Pointes que no se puede interrumpir al menos cinco vidas medias o dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. ECG de detección de 12 derivaciones con un intervalo QTc medible según la corrección de Fridericia > 450 ms.
10. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤Grado 1 o al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente.
12. Recibió un anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se recuperó (es decir, ≤Grado 1 o basal) de AA debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
13. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y no haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).
17. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2)
18. Tiene una infección activa conocida con hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (cualitativo)).
19. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Nota: Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
20. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
21. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
22. Incapacidad para tragar o tolerar medicamentos orales.
23. Enfermedad gastrointestinal existente que afecte la absorción del fármaco, como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn, o una resección intestinal previa que se considere clínicamente significativa o que pueda interferir con la absorción.
24. Intolerancia conocida a la lactosa.
25. Requiere antagonistas de la vitamina K. Nota: Pueden incluirse pacientes que reciben dosis bajas prescritas para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso. Se permiten los antagonistas del factor Xa.
26. Tratamiento con cualquiera de los siguientes: inhibidores del receptor de histamina 2, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
27. Tratamiento con cualquier medicamento que sea predominantemente metabolizado por CYP3A4 y tenga un índice terapéutico estrecho.
28. Hipersensibilidad grave conocida (≥Grado 3) a bemcentinib, pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
29. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico (aparte de las infecciones cutáneas).
30. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del Investigador, podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación y el cumplimiento del paciente en el ensayo, o significa que no está en el interés superior del paciente para participar.
31. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
32. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.