Bemcentinib (BGB324) v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s TNBC

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu.
2. Muži a netěhotné ženy, kteří jsou v době poskytnutí informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Histopatologicky nebo cytologicky dokumentovaná TNBC nebo TN-IBC. Nádory musely být potvrzeny jako negativní na ER a částečnou odpověď (PR) imunohistochemicky (IHC) (<1 % pozitivních nádorových jader, podle doporučení ASCO-CAP) a negativní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) pomocí IHC nebo fluorescenční nebo chromogenní in situ hybridizace (FISH nebo CISH). U pacientů s nejednoznačnými výsledky HER2 pomocí IHC by měla být jejich negativita potvrzena pomocí FISH.
4. Lokálně pokročilý a neresekabilní nebo metastatický TNBC nebo trojitý negativní zánětlivý karcinom prsu.
5. Absolvoval(a) jednu nebo více předchozích terapií TNBC nebo zánětlivého karcinomu prsu v metastatickém nastavení a předchozí léčba (metastatická nebo (neo)adjuvantní) musela zahrnovat předchozí léčbu na bázi taxanu a/nebo antracyklinu.
6. Má měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 na počítačové tomografii (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a jak bylo stanoveno týmem pro studii na místě. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Poskytnutí vhodné nádorové tkáně pro analýzu exprese Axl kinázy a exprese PD-L1.
8. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

10. Při screeningu a do 10 dnů od zahájení léčby potvrzená adekvátní orgánová funkce, o čemž svědčí:

    • počet krevních destiček ≥100 000 /mm3;
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500/mm^3;
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo ≤5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami;
    • Celkový bilirubin ≤1,5násobek ULN nebo přímý bilirubin <ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu >1,5xULN;
    • Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN a vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min (podle Cockcroft Gaultova vzorce);
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 násobek ULN. Poznámka: Pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, pak PT nebo PTT musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií;
    • Laktátdehydrogenáza (LDH) ≤2,5násobek ULN.
11. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (buď močový nebo sérový těhotenský test) do 72 hodin před první dávkou hodnocené léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Mít vyřešení toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud pacient podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
13. Pacienti s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná, pokud je to obvyklý životní styl pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. Má onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.
2. Více než 3 předchozí linie terapie u metastatického onemocnění.
3. Podstoupil předchozí léčbu imunomodulačním činidlem.
4. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Poznámka: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
5. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

6. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:

   • Městnavé srdeční selhání > stupně II závažnosti podle New York Heart Association (NYHA);
   • Ischemická srdeční příhoda včetně infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou;
   • Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze (tj. trvalý systolický TK >160 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg), nebo potřeba změnit medikaci z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění do 6 týdnů před poskytnutím souhlasu;
   • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (≤55 BPM), blokáda levého raménka, srdeční kardiostimulátor nebo ventrikulární arytmie. Poznámka: Pacienti se supraventrikulární arytmií vyžadující lékařské ošetření, ale s normální komorovou frekvencí jsou způsobilí;
   • Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího prodloužením QTc vyvolaného léky alespoň 3. stupně (QTc >500 ms).
7. Abnormální ejekční frakce levé komory při echokardiografii nebo Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (méně než spodní hranice normálu pro pacienta v daném věku v ošetřující instituci nebo <45 %, podle toho, která hodnota je nižší).
8. Současná léčba jakoukoli látkou, o které je známo, že způsobuje Torsades de Pointes, kterou nelze přerušit alespoň pět poločasů nebo dva týdny před první dávkou studijní léčby.
9. Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem dle Fridericiiny korekce >450 ms.
10. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
11. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z AE v důsledku dříve podané látky.
12. Dostal protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo kdo se neuzdravil (tj. ≤1. stupeň nebo výchozí hodnota) od nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o více než 4 týdny dříve.
13. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studijní léčby a selhání adekvátního zotavení z toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studijní léčby.
14. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) do 4. týdnů před první dávkou studijní léčby.
15. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
16. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).
17. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky)
18. Má známou aktivní infekci hepatitidou B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidou C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C (HCV) (kvalitativní).
19. Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus, jsou povoleny.
20. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
21. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
22. Neschopnost polykat nebo tolerovat perorální léky.
23. Stávající gastrointestinální onemocnění ovlivňující absorpci léčiva, jako je celiakie nebo Crohnova choroba, nebo předchozí resekce střeva, která je považována za klinicky významnou nebo by mohla narušovat absorpci.
24. Známá intolerance laktózy.
25. Vyžaduje antagonisty vitaminu K. Poznámka: Mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávají nízké dávky předepsané k udržení průchodnosti zařízení pro žilní přístup. Antagonisté faktoru Xa jsou povoleni.
26. Léčba kterýmkoli z následujících: inhibitory histaminového receptoru 2, inhibitory protonové pumpy nebo antacidy do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
27. Léčba jakýmkoli lékem, který je převážně metabolizován CYP3A4 a má úzký terapeutický index.
28. Známá těžká hypersenzitivita (≥3. stupeň) na bemcentinib, pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
29. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (kromě kožních infekcí).
30. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit účast pacienta a dodržování pravidel ve studii, nebo znamená, že není součástí studie. v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit.
31. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningem až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
32. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.