Bemcentinib (BGB324) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med TNBC

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke.
2. Manliga och icke-gravida kvinnor som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för tillhandahållandet av informerat samtycke.
3. Histopatologiskt eller cytologiskt dokumenterad TNBC eller TN-IBC. Tumörer måste ha bekräftats negativa för ER och partiell respons (PR) av immunhistokemi (IHC) (<1 % positiva tumörkärnor, enligt ASCO-CAP-riktlinjernas rekommendationer) och negativa för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) av IHC eller fluorescerande eller kromogen in situ hybridisering (FISH eller CISH). Patienter med tvetydiga HER2-resultat av IHC bör få sin negativitetsstatus bekräftad av FISH.
4. Lokalt avancerad och ooperbar eller metastaserande TNBC eller trippelnegativ inflammatorisk bröstcancer.
5. Mottagit en eller flera tidigare behandlingar för TNBC eller inflammatorisk bröstcancer i metastaserande miljö, och tidigare behandling (metastatisk eller (neo) adjuvans) måste ha inkluderat en tidigare taxan- och/eller antracyklinbaserad behandling.
6. Har en mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1 på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som fastställts av platsstudiegruppen. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
7. Tillhandahållande av lämplig tumörvävnad för analys av Axl-kinasuttryck och PD-L1-uttryck.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng 0 eller 1.
9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.

10. Adekvat organfunktion bekräftad vid screening och inom 10 dagar efter påbörjad behandling, vilket framgår av:

    • Trombocytantal ≥100 000/mm3;
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);
    • Absolut neutrofilantal (ANC) >1 500 /mm^3;
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), eller ≤5 gånger ULN för patienter med levermetastaser;
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN, eller direkt bilirubin <ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5xULN;
    • Kreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN och beräknat kreatininclearance >60 ml/min (med Cockcroft Gaults formel);
    • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​gånger ULN. Obs: Om patienten får antikoagulantia, måste PT eller PTT ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia;
    • Laktatdehydrogenas (LDH) ≤2,5 gånger ULN.
11. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (antingen urin- eller serumgraviditetstest) inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
12. Ha upphörande av toxiska effekter av den senaste tidigare kemoterapin till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Om patienten fick en större operation eller strålbehandling på >30 Gy måste han ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.
13. Patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen för patienten.

Exklusions kriterier:

1. Har sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt.
2. Mer än 3 tidigare behandlingslinjer i metastaserande miljö.
3. Har tidigare fått behandling med ett immunmodulerande medel.
4. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Obs: Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
5. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

6. Historik av följande hjärttillstånd:

   • Kongestiv hjärtsvikt av >Grad II svårighetsgrad enligt New York Heart Association (NYHA);
   • Ischemisk hjärthändelse inklusive hjärtinfarkt inom 3 månader före första dosen;
   • Okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, okontrollerad hypertoni (dvs. ihållande systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg), eller behov av att byta medicin på grund av bristande sjukdomskontroll inom 6 veckor innan samtycke lämnades;
   • Historik eller närvaro av ihållande bradykardi (≤55 BPM), vänster grenblock, pacemaker eller ventrikulär arytmi. Obs: Patienter med en supraventrikulär arytmi som kräver medicinsk behandling men med normal kammarfrekvens är berättigade;
   • Familjehistoria med långt QTc-syndrom; personlig historia av långt QTc-syndrom eller tidigare läkemedelsinducerad QTc-förlängning av minst grad 3 (QTc >500 ms).
7. Onormal vänsterkammar ejektionsfraktion på ekokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre än den nedre normalgränsen för en patient i den åldern på den behandlande institutionen eller <45 %, beroende på vilket som är lägre).
8. Aktuell behandling med något medel som är känt för att orsaka Torsades de Pointes som inte kan avbrytas minst fem halveringstider eller två veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
9. Screening av 12-avlednings-EKG med ett mätbart QTc-intervall enligt Fridericias korrigering >450 ms.
10. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
11. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
12. Fick en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 eller baslinje) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
13. Större operation inom 28 dagar före start av studiebehandling och misslyckande att ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen före den första dosen av studiebehandlingen.
14. Fick transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoetin) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
15. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
16. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).
17. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV 1/2 antikroppar)
18. Har känd aktiv infektion med Hepatit B (t.ex. HBsAg reactive) eller Hepatit C (t.ex. Hepatit C-virus (HCV) RNA (kvalitativt) har upptäckts).
19. Har fått levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Obs: Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna.
20. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
21. Har en historia av interstitiell lungsjukdom.
22. Oförmåga att svälja eller tolerera oral medicin.
23. Befintlig gastrointestinal sjukdom som påverkar läkemedelsabsorptionen såsom celiaki eller Crohns sjukdom, eller tidigare tarmresektion som anses vara kliniskt signifikant eller kan störa absorptionen.
24. Känd laktosintolerans.
25. Kräver vitamin K-antagonister. Obs: Patienter som får låga doser som ordinerats för att bibehålla öppenheten för venösa åtkomstanordningar kan inkluderas. Faktor Xa-antagonister är tillåtna.
26. Behandling med något av följande: histaminreceptor 2-hämmare, protonpumpshämmare eller antacida inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling.
27. Behandling med vilken medicin som helst som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 och har ett snävt terapeutiskt index.
28. Känd allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot bemcentinib, pembrolizumab och/eller något av deras hjälpämnen.
29. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi (bortsett från kutana infektioner).
30. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande och följsamhet i prövningen, eller betyder att den inte ingår i prövningen. patientens bästa att delta.
31. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, från screening till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
32. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.