Bemcentinib (BGB324) i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med TNBC

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert informert samtykke.
2. Mannlige og ikke-gravide kvinner som er 18 år eller eldre på tidspunktet for informert samtykke.
3. Histopatologisk eller cytologisk dokumentert TNBC eller TN-IBC. Tumorer må ha blitt bekreftet negative for ER og partiell respons (PR) av immunhistokjemi (IHC) (<1 % positive tumorkjerner, i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene) og negative for human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) av IHC eller fluorescerende eller kromogen in situ hybridisering (FISH eller CISH). Pasienter med tvetydige HER2-resultater av IHC bør få sin negativitetsstatus bekreftet av FISH.
4. Lokalt avansert og ikke-opererbar eller metastatisk TNBC eller trippel negativ inflammatorisk brystkreft.
5. Mottatt en eller flere tidligere behandlinger for TNBC eller inflammatorisk brystkreft i metastatisk setting, og tidligere behandling (metastatisk eller (neo) adjuvans) må ha inkludert en tidligere taxan- og/eller antracyklinbasert behandling.
6. Har målbar sykdom som definert av RECIST 1.1 på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som bestemt av stedsstudieteamet. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
7. Tilveiebringelse av egnet tumorvev for analyse av Axl-kinaseekspresjon og PD-L1-ekspresjon.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng 0 eller 1.
9. Forventet levetid på minst 3 måneder.

10. Tilstrekkelig organfunksjon bekreftet ved screening og innen 10 dager etter behandlingsstart, som dokumentert av:

    • Blodplateantall ≥100 000 /mm3;
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500 /mm^3;
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger øvre normalgrense (ULN), eller ≤5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser;
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller direkte bilirubin <ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5xULN;
    • Kreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN og beregnet kreatininclearance >60 ml/min (ved Cockcroft Gault-formel);
    • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​ganger ULN og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​ganger ULN. Merk: Hvis pasienten får antikoagulantbehandling, må PT eller PTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia;
    • Laktatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 ganger ULN.
11. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (enten urin- eller serumgraviditetstest) innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
12. Har opphør av toksisk effekt(er) av den siste tidligere kjemoterapien til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Dersom pasienten fikk større operasjon eller strålebehandling på >30 Gy, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.
13. Pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen til pasienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Har sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.
2. Mer enn 3 tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting.
3. Har mottatt tidligere behandling med et immunmodulerende middel.
4. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Merk: Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
5. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

6. Historie om følgende hjertesykdommer:

   • Kongestiv hjertesvikt av >grad II alvorlighetsgrad ifølge New York Heart Association (NYHA);
   • Iskemisk hjertehendelse inkludert hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose;
   • Ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, ukontrollert hypertensjon (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for å endre medisin på grunn av manglende sykdomskontroll innen 6 uker før samtykke;
   • Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende bradykardi (≤55 BPM), venstre grenblokk, pacemaker eller ventrikkelarytmi. Merk: Pasienter med supraventrikulær arytmi som krever medisinsk behandling, men med normal ventrikkelfrekvens er kvalifisert;
   • Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere legemiddelindusert QTc-forlengelse på minst grad 3 (QTc >500 ms).
7. Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mindre enn den nedre normalgrensen for en pasient i den alderen ved den behandlende institusjonen eller <45 %, avhengig av hva som er lavere).
8. Gjeldende behandling med ethvert middel som er kjent for å forårsake Torsades de Pointes som ikke kan seponeres minst fem halveringstider eller to uker før den første dosen av studiebehandlingen.
9. Screening av 12-avlednings-EKG med et målbart QTc-intervall i henhold til Fridericias korreksjon >450 ms.
10. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
11. Har tidligere hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel.
12. Mottatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤Grad 1 eller baseline) fra AE på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
13. Større operasjon innen 28 dager før start av studiebehandling og manglende restitusjon fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før den første dosen av studiebehandlingen.
14. Mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodlegemer) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoetin) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
15. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
16. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).
17. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV 1/2 antistoffer)
18. Har kjent aktiv infeksjon med Hepatitt B (f.eks. HBsAg reactive) eller Hepatitt C (f.eks. Hepatitt C-virus (HCV) RNA (kvalitativ) er påvist).
19. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Merk: Sesongens influensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
20. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
21. Har en historie med interstitiell lungesykdom.
22. Manglende evne til å svelge eller tolerere orale medisiner.
23. Eksisterende gastrointestinal sykdom som påvirker legemiddelabsorpsjon som cøliaki eller Crohns sykdom, eller tidligere tarmreseksjon som anses å være klinisk signifikant eller kan forstyrre absorpsjonen.
24. Kjent laktoseintoleranse.
25. Krever vitamin K-antagonister. Merk: Pasienter som får lave doser foreskrevet for å opprettholde åpenheten til enheter for venetilgang kan inkluderes. Faktor Xa-antagonister er tillatt.
26. Behandling med ett av følgende: histaminreseptor 2-hemmere, protonpumpehemmere eller syrenøytraliserende midler innen 7 dager etter start av studiebehandling.
27. Behandling med alle medikamenter som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4 og har en smal terapeutisk indeks.
28. Kjent alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor bemcentinib, pembrolizumab og/eller noen av deres hjelpestoffer.
29. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (bortsett fra kutane infeksjoner).
30. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse og etterlevelse i forsøket, eller betyr at det ikke er i prøven. det beste for pasienten å delta.
31. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra screening til 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
32. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.