Bemcentinib (BGB324) in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met TNBC

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Mannelijke en niet-zwangere vrouwen die 18 jaar of ouder zijn op het moment van het geven van geïnformeerde toestemming.
3. Histopathologisch of cytologisch gedocumenteerde TNBC of TN-IBC. Tumoren moeten bevestigd zijn als negatief voor ER en partiële respons (PR) door immunohistochemie (IHC) (<1% positieve tumorkernen, volgens de aanbevelingen van de ASCO-CAP-richtlijn) en negatief voor humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) door IHC of fluorescerende of chromogene in situ hybridisatie (FISH of CISH). Patiënten met dubbelzinnige HER2-resultaten door IHC moeten hun negativiteitsstatus laten bevestigen door FISH.
4. Lokaal gevorderde en inoperabele of gemetastaseerde TNBC of triple-negatieve inflammatoire borstkanker.
5. Een of meer eerdere therapieën hebben gekregen voor TNBC of inflammatoire borstkanker in de gemetastaseerde setting, en eerdere behandeling (gemetastaseerd of (neo)adjuvans) moet een eerdere op taxaan en/of anthracycline gebaseerde therapie hebben omvat.
6. Heeft meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 op computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en zoals bepaald door het onderzoeksteam op de locatie. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
7. Levering van geschikt tumorweefsel voor de analyse van Axl-kinase-expressie en PD-L1-expressie.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0 of 1.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

10. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening en binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling, zoals blijkt uit:

    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 /mm3;
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.500 /mm^3;
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), of ≤5 keer de ULN voor patiënten met levermetastasen;
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de ULN, of direct bilirubine <ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels >1,5xULN;
    • Creatinine ≤1,5 ​​maal de ULN en berekende creatinineklaring >60 ml/min (volgens Cockcroft Gault-formule);
    • International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer de ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​keer de ULN. Opmerking: als de patiënt antistollingstherapie krijgt, moet PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen;
    • Lactaatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 keer de ULN.
11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (zwangerschapstest in urine of serum) binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
12. De toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Als de patiënt een grote operatie of bestraling van >30 Gy heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.
13. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl van de patiënt is.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een ziekte die geschikt is voor lokale therapie die curatief wordt toegediend.
2. Meer dan 3 eerdere therapielijnen in de gemetastaseerde setting.
3. Is eerder behandeld met een immunomodulerend middel.
4. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Let op: Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
5. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

6. Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:

   • Congestief hartfalen van >Graad II volgens de New York Heart Association (NYHA);
   • ischemisch cardiaal voorval inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
   • Ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om medicatie te veranderen wegens gebrek aan ziektecontrole binnen 6 weken voorafgaand aan het verlenen van toestemming;
   • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (≤55 BPM), linkerbundeltakblok, pacemaker of ventriculaire aritmie. Opmerking: Patiënten met een supraventriculaire aritmie die medische behandeling vereist, maar met een normale ventriculaire frequentie komen in aanmerking;
   • Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom; persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van ten minste graad 3 (QTc >500 ms).
7. Abnormale linkerventrikelejectiefractie op echocardiografie of Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (minder dan de ondergrens van normaal voor een patiënt van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%, afhankelijk van welke lager is).
8. Huidige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het torsades de pointes veroorzaakt die niet kunnen worden stopgezet ten minste vijf halfwaardetijden of twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Screening van 12-afleidingen ECG met een meetbaar QTc-interval volgens Fridericia's correctie >450 ms.
10. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling.
11. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
12. Een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker heeft gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet hersteld is (d.w.z. ≤ Graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
13. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en het niet voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
14. Ontvangen transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], Granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
15. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
16. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
17. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV 1/2-antilichamen)
18. Heeft een bekende actieve infectie met Hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of Hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus (HCV) RNA (kwalitatief) is gedetecteerd).
19. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
20. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
21. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
22. Onvermogen om orale medicatie te slikken of te verdragen.
23. Bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn, of eerdere darmresectie die als klinisch significant wordt beschouwd of die de absorptie zou kunnen verstoren.
24. Bekende lactose-intolerantie.
25. Vereist vitamine K-antagonisten. Opmerking: Patiënten die lage doses krijgen die zijn voorgeschreven om de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang te behouden, kunnen worden opgenomen. Factor Xa-antagonisten zijn toegestaan.
26. Behandeling met een van de volgende: histaminereceptor 2-remmers, protonpompremmers of antacida binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
27. Behandeling met medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte heeft.
28. Bekende ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor bemcentinib, pembrolizumab en/of een van hun hulpstoffen.
29. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist (afgezien van huidinfecties).
30. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname en therapietrouw van de patiënt aan het onderzoek zou kunnen verstoren, of betekent dat het niet in de het belang van de patiënt om deel te nemen.
31. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, vanaf de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
32. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.