Bemcentinibi (BGB324) yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on TNBC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen antaminen.
2. Miehet ja ei-raskaana olevat naiset, jotka ovat tietoisen suostumuksen antamishetkellä vähintään 18-vuotiaita.
3. Histopatologisesti tai sytologisesti dokumentoitu TNBC tai TN-IBC. Kasvainten on oltava negatiiviset ER:n ja osittaisen vasteen (PR) suhteen immunohistokemialla (IHC) (<1 % positiivisia kasvainytimiä, ASCO-CAP:n ohjesuositusten mukaisesti) ja negatiiviset ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) suhteen IHC:llä tai fluoresoiva tai kromogeeninen in situ -hybridisaatio (FISH tai CISH). Potilaiden, joilla on epäselvät HER2-tulokset IHC:llä, tulee varmistaa FISH:n negatiivisuus.
4. Paikallisesti edennyt ja leikkauskelvoton tai metastaattinen TNBC tai kolminkertaisesti negatiivinen tulehduksellinen rintasyöpä.
5. Hän on saanut yhtä tai useampaa aikaisempaa hoitoa TNBC:n tai tulehduksellisen rintasyövän hoitoon metastasoituneessa ympäristössä, ja aikaisempaan hoitoon (metastaattinen tai (neo)adjuvantti) on täytynyt sisältyä aikaisempi taksaani- ja/tai antrasykliinipohjainen hoito.
6. Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) ja tutkimuspaikan tutkimusryhmän määrittämä. Aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevien kasvainleesioiden katsotaan olevan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
7. Sopivan kasvainkudoksen tarjoaminen Axl-kinaasiekspression ja PD-L1-ilmentymisen analysointiin.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0 tai 1.
9. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

10. Asianmukainen elimen toiminta varmistettu seulonnassa ja 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, mistä on osoituksena:

    • Verihiutalemäärä ≥100 000 /mm3;
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm^3;
    • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja;
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN tai suora bilirubiini < ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 x ULN;
    • Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN ja laskettu kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min (Cockcroft Gaultin kaavan mukaan);
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​kertaa ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​kertaa ULN. Huomautus: Jos potilas saa antikoagulanttihoitoa, PT:n tai PTT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella;
    • Laktaattidehydrogenaasi (LDH) ≤ 2,5 kertaa ULN.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti (joko virtsan tai seerumin raskaustesti) 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
12. Viimeisimmän aikaisemman kemoterapian toksiset vaikutukset ovat hävinneet asteeseen 1 tai vähemmän (paitsi hiustenlähtö). Jos potilas sai suuren leikkauksen tai sädehoitoa > 30 Gy, hänen on täytynyt toipua toimenpiteen myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista.
13. Lisääntymiskykyisten potilaiden on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavanomainen elämäntapa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on sairaus, joka soveltuu paikallishoitoon parantavalla tarkoituksella.
2. Yli 3 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisissa olosuhteissa.
3. On saanut aikaisempaa hoitoa immunomodulatorisella aineella.
4. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Huomautus: Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantava hoito tai in situ kohdunkaulan syöpä.
5. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.

6. Seuraavien sydänsairauksien historia:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jonka vakavuusaste on > Grade II New York Heart Associationin (NYHA) mukaan;
   • Iskeeminen sydäntapahtuma, mukaan lukien sydäninfarkti, 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
   • Hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpainetauti (ts. pitkäkestoinen systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) tai tarve vaihtaa lääkitystä taudin hallinnan puutteen vuoksi 6 viikon sisällä ennen suostumuksen antamista;
   • Pitkäkestoinen bradykardia (≤55 BPM), vasemman haarakimppukatkos, sydämentahdistin tai kammiorytmi. Huomautus: Potilaat, joilla on supraventrikulaarinen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa, mutta joilla on normaali kammiotaajuus, ovat kelvollisia.
   • Pitkä QTc-oireyhtymä suvussa; henkilökohtainen pitkä QTc-oireyhtymä tai aikaisempi lääkkeiden aiheuttama vähintään asteen 3 QTc-ajan pidentyminen (QTc >500 ms).
7. Epänormaali vasemman kammion ejektiofraktio kaikukardiografiassa tai Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) -tutkimuksessa (vähemmän kuin normaalin alaraja kyseisen ikäisen potilaan hoitolaitoksessa tai <45 % sen mukaan, kumpi on pienempi).
8. Nykyinen hoito millä tahansa aineella, jonka tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointesia, jota ei voida keskeyttää vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kaksi viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
9. Seulonta 12-kytkentäinen EKG, jossa on mitattavissa oleva QTc-aika Friderician korjauksen mukaan >450 ms.
10. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta.
11. Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) AE-tapauksista aiemmin annetun aineen vuoksi.
12. Sai syövän vastaisen monoklonaalisen vasta-aineen (mAb) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai joka ei ole parantunut (ts. ≤ Grade 1 tai perustaso) haittavaikutuksista johtuen yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista.
13. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja kyvyttömyys toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai interventiosta aiheutuneista komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
14. Vastaanotettu verivalmisteiden (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) siirto tai pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] tai rekombinantti erytropoetiini) antaminen viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
15. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
16. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).
17. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV 1/2 -vasta-aineet)
18. Hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti B-infektio (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen (HCV) RNA (laadullinen) on havaittu).
19. Hän on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
20. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
21. Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
22. Kyvyttömyys niellä tai sietää suun kautta otettavaa lääkettä.
23. Olemassa oleva maha-suolikanavan sairaus, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, kuten keliakia tai Crohnin tauti, tai aikaisempi suolen resektio, jonka katsotaan olevan kliinisesti merkittävä tai joka voi häiritä imeytymistä.
24. Tunnettu laktoosi-intoleranssi.
25. Vaatii K-vitamiiniantagonistit. Huomautus: Potilaat, jotka saavat pieniä annoksia, jotka on määrätty suonensisäisten laitteiden läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi, voidaan ottaa mukaan. Tekijän Xa antagonistit ovat sallittuja.
26. Hoito jollakin seuraavista: histamiinireseptori 2:n estäjät, protonipumpun estäjät tai antasidit 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
27. Hoito millä tahansa lääkkeellä, joka metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja jolla on kapea terapeuttinen indeksi.
28. Tunnettu vakava yliherkkyys (≥ aste 3) bemcentinibille, pembrolitsumabille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
29. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (lukuun ottamatta ihoinfektioita).
30. Hänellä on anamneesi tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka tutkijan mielestä saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista ja suostumusta tutkimukseen tai tarkoittaa, että se ei ole mukana potilaan edun mukaista osallistua.
31. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulonnasta 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
32. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.