Бемцентиниб (BGB324) в комбинации с пембролизумабом у пациентов с ТНРМЖ

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного информированного согласия.
2. Мужчины и небеременные женщины в возрасте 18 лет и старше на момент предоставления информированного согласия.
3. Гистопатологически или цитологически подтвержденный TNBC или TN-IBC. Опухоли должны быть подтверждены как отрицательные по ER и частичному ответу (PR) с помощью иммуногистохимии (IHC) (<1% положительных ядер опухоли, в соответствии с рекомендациями руководства ASCO-CAP) и отрицательные по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) с помощью IHC или флуоресцентная или хромогенная гибридизация in situ (FISH или CISH). Пациенты с сомнительными результатами ИГХ на HER2 должны иметь отрицательный статус, подтвержденный FISH.
4. Местно-распространенный и нерезектабельный или метастатический ТНРМЖ или тройной негативный воспалительный рак молочной железы.
5. Получал один или несколько предшествующих методов лечения ТНРМЖ или воспалительного рака молочной железы в условиях метастазирования, и предшествующее лечение (метастатическое или (нео) адъювантное) должно было включать предшествующую терапию на основе таксанов и/или антрациклинов.
6. Имеет поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST 1.1 на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и как определено исследовательской группой на месте. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
7. Предоставление подходящей опухолевой ткани для анализа экспрессии киназы Axl и экспрессии PD-L1.
8. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

10. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге и в течение 10 дней после начала лечения, о чем свидетельствуют:

    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3;
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (≥5,6 ммоль/л);
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм^3;
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень;
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН или прямой билирубин <ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина> 1,5xВГН;
    • Креатинин ≤1,5 ​​раза выше ВГН и расчетный клиренс креатинина >60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
    • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза выше ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​раза выше ВГН. Примечание. Если пациент получает антикоагулянтную терапию, ПВ или АЧТВ должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов;
    • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) ≤2,5 раза выше ВГН.
11. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (мочи или сыворотки) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Иметь разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
13. Пациентки репродуктивного возраста должны быть готовы применять высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни больного.

Критерий исключения:

1. Имеет заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью.
2. Более 3-х предыдущих линий терапии в условиях метастазирования.
3. Получал предшествующую терапию иммуномодулирующим средством.
4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Примечание. Исключениями являются базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающему лечению, или рак шейки матки in situ.
5. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

6. История следующих сердечных заболеваний:

   • Застойная сердечная недостаточность > II степени тяжести по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   • Ишемическое сердечное событие, включая инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до первой дозы;
   • Неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую артериальную гипертензию (т. устойчивое систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.) или необходимость смены препарата из-за отсутствия контроля над заболеванием в течение 6 недель до предоставления согласия;
   • История или наличие устойчивой брадикардии (≤55 ударов в минуту), блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или желудочковой аритмии. Примечание. Пациенты с суправентрикулярной аритмией, требующие медикаментозного лечения, но с нормальной частотой желудочковых сокращений, имеют право на участие;
   • Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc; личная история синдрома удлиненного интервала QTc или предшествующего лекарственного удлинения интервала QTc по крайней мере 3 степени (QTc> 500 мс).
7. Аномальная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или мультистрочного сканирования (MUGA) (ниже нижнего предела нормы для пациента этого возраста в лечебном учреждении или <45%, в зависимости от того, что ниже).
8. Текущее лечение любым агентом, о котором известно, что он вызывает пируэтную желудочковую тахикардию, которую нельзя прекратить по крайней мере за пять периодов полувыведения или за две недели до первой дозы исследуемого препарата.
9. Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях с измеримым интервалом QTc в соответствии с поправкой Фридериции >450 мс.
10. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения.
11. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследования, или кто не выздоровел (т.е. ≤1 степени или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом.
12. Получил противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или не выздоровел (т. ≤Степень 1 или исходный уровень) из-за НЯ, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
13. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения и невозможность адекватного восстановления после токсичности и/или осложнений от вмешательства до первой дозы исследуемого лечения.
14. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
15. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).
17. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ 1/2)
18. Имеет известную активную инфекцию гепатитом B (например, реактивный HBsAg) или гепатитом C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C (HCV) (качественно)).
19. Получил живую вакцину против вируса в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Примечание. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
20. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
21. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
22. Неспособность глотать или переносить пероральные лекарства.
23. Существующие желудочно-кишечные заболевания, влияющие на всасывание лекарств, такие как глютеновая болезнь или болезнь Крона, или предшествующая резекция кишечника, которая считается клинически значимой или может препятствовать всасыванию.
24. Известная непереносимость лактозы.
25. Требуются антагонисты витамина К. Примечание: могут быть включены пациенты, получающие низкие дозы, прописанные для поддержания проходимости устройств венозного доступа. Антагонисты фактора Ха разрешены.
26. Лечение любым из следующих препаратов: ингибиторы гистаминового рецептора 2, ингибиторы протонной помпы или антациды в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
27. Лечение любыми препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс.
28. Известная тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к бемцентинибу, пембролизумабу и/или любому из их вспомогательных веществ.
29. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии (кроме кожных инфекций).
30. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в исследовании и его соблюдению или означают, что он не находится в наилучшие интересы пациента для участия.
31. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.
32. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.