Bemcentinib (BGB324) en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de TNBC

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé signé.
2. Hommes et femmes non enceintes âgés de 18 ans ou plus au moment de la fourniture du consentement éclairé.
3. TNBC ou TN-IBC documenté histopathologiquement ou cytologiquement. Les tumeurs doivent avoir été confirmées négatives pour ER et réponse partielle (PR) par immunohistochimie (IHC) (<1 % de noyaux tumoraux positifs, conformément aux recommandations des lignes directrices de l'ASCO-CAP) et négatives pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) par IHC ou hybridation in situ fluorescente ou chromogénique (FISH ou CISH). Les patients avec des résultats HER2 équivoques par IHC doivent avoir leur statut de négativité confirmé par FISH.
4. TNBC localement avancé et non résécable ou métastatique ou cancer du sein inflammatoire triple négatif.
5. A reçu un ou plusieurs traitements antérieurs pour le TNBC ou le cancer du sein inflammatoire dans le contexte métastatique, et le traitement antérieur (métastatique ou (néo)adjuvant) doit avoir inclus un traitement antérieur à base de taxane et/ou d'anthracycline.
6. A une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1 sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et telle que déterminée par l'équipe d'étude du site. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
7. Fourniture de tissu tumoral approprié pour l'analyse de l'expression de la kinase Axl et de l'expression de PD-L1.
8. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

10. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage et dans les 10 jours suivant le début du traitement, comme en témoignent :

    • Numération plaquettaire ≥100 000 /mm3 ;
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 ;
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 fois la LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ;
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN, ou bilirubine directe < LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN ;
    • Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN et clairance de la créatinine calculée > 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault) ;
    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la LSN. Remarque : Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, le PT ou le PTT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ;
    • Lactate déshydrogénase (LDH) ≤ 2,5 fois la LSN.
11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (test de grossesse urinaire ou sérique) dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.
13. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel du patient.

Critère d'exclusion:

1. A une maladie qui convient à une thérapie locale administrée avec une intention curative.
2. Plus de 3 lignes de traitement précédentes dans le cadre métastatique.
3. A déjà reçu un traitement avec un agent immunomodulateur.
4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Remarque : les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
5. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

6. Antécédents des affections cardiaques suivantes :

   • Insuffisance cardiaque congestive de sévérité > Grade II selon la New York Heart Association (NYHA);
   • Événement cardiaque ischémique, y compris infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la première dose ;
   • Maladie cardiaque non contrôlée, y compris angor instable, hypertension non contrôlée (c.-à-d. TA systolique soutenue > 160 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg), ou besoin de changer de médicament en raison d'un manque de contrôle de la maladie dans les 6 semaines précédant l'obtention du consentement ;
   • Antécédents ou présence de bradycardie soutenue (≤ 55 BPM), de bloc de branche gauche, de stimulateur cardiaque ou d'arythmie ventriculaire. Remarque : Les patients présentant une arythmie supraventriculaire nécessitant un traitement médical, mais avec une fréquence ventriculaire normale sont éligibles ;
   • Antécédents familiaux de syndrome du QTc long ; antécédents personnels de syndrome de l'intervalle QTc long ou allongement antérieur de l'intervalle QTc induit par des médicaments d'au moins le grade 3 (QTc > 500 ms).
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale à l'échocardiographie ou à l'acquisition multiple (MUGA) (inférieure à la limite inférieure de la normale pour un patient de cet âge dans l'établissement de traitement ou <45 %, selon la valeur la plus basse).
8. Traitement en cours avec tout agent connu pour provoquer des torsades de pointes qui ne peuvent pas être interrompues au moins cinq demi-vies ou deux semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
9. Dépistage ECG 12 dérivations avec un intervalle QTc mesurable selon la correction de Fridericia >450 ms.
10. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
11. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des EI dus à un agent précédemment administré.
12. A reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤Grade 1 ou valeur initiale) des EI dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
13. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude et incapacité à récupérer de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant la première dose du traitement à l'étude.
14. A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 ans semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
15. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
16. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
17. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2)
18. A une infection active connue par l'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) (qualitatif) est détecté).
19. A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
20. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonite en cours.
21. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
22. Incapacité d'avaler ou de tolérer des médicaments oraux.
23. Maladie gastro-intestinale existante affectant l'absorption du médicament, telle que la maladie cœliaque ou la maladie de Crohn, ou une résection intestinale antérieure considérée comme cliniquement significative ou susceptible d'interférer avec l'absorption.
24. Intolérance connue au lactose.
25. Nécessite des antagonistes de la vitamine K. Remarque : Les patients recevant de faibles doses prescrites pour maintenir la perméabilité des dispositifs d'accès veineux peuvent être inclus. Les antagonistes du facteur Xa sont autorisés.
26. Traitement avec l'un des éléments suivants : inhibiteurs des récepteurs de l'histamine 2, inhibiteurs de la pompe à protons ou antiacides dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
27. Traitement avec tout médicament qui est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qui a un index thérapeutique étroit.
28. Hypersensibilité sévère connue (≥ Grade 3) au bemcentinib, au pembrolizumab et/ou à l'un de leurs excipients.
29. A une infection active nécessitant un traitement systémique (en dehors des infections cutanées).
30. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation et la conformité du patient à l'essai, ou signifie qu'il n'est pas dans le l'intérêt supérieur du patient à participer.
31. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, à partir du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
32. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.