Bemcentinibe (BGB324) em combinação com pembrolizumabe em pacientes com TNBC

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado.
2. Homens e mulheres não grávidas com 18 anos ou mais no momento do consentimento informado.
3. TNBC ou TN-IBC documentados histopatologicamente ou citologicamente. Os tumores devem ter sido confirmados negativos para ER e resposta parcial (RP) por imuno-histoquímica (IHC) (<1% de núcleos tumorais positivos, de acordo com as recomendações da diretriz ASCO-CAP) e negativos para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) por IHC ou hibridização in situ fluorescente ou cromogênica (FISH ou CISH). Pacientes com resultados duvidosos de HER2 por IHC devem ter seu status de negatividade confirmado por FISH.
4. TNBC localmente avançado e irressecável ou metastático ou câncer de mama inflamatório triplo negativo.
5. Recebeu uma ou mais terapias anteriores para TNBC ou câncer de mama inflamatório no cenário metastático e tratamento anterior (metastático ou (neo) adjuvante) deve ter incluído uma terapia anterior à base de taxano e/ou antraciclina.
6. Tem doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1 na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e conforme determinado pela equipe de estudo do local. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
7. Fornecimento de tecido tumoral adequado para a análise da expressão de Axl quinase e expressão de PD-L1.
8. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

10. Função adequada do órgão confirmada na triagem e dentro de 10 dias após o início do tratamento, conforme evidenciado por:

    • Contagem de plaquetas ≥100.000 /mm3;
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (≥5,6 mmol/L);.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1.500 /mm^3;
    • Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), ou ≤5 vezes o LSN para pacientes com metástases hepáticas;
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN, ou bilirrubina direta < LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN;
    • Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN e depuração de creatinina calculada >60 mL/min (pela fórmula de Cockcroft Gault);
    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​vezes o LSN. Observação: Se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante, o PT ou o PTT devem estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes;
    • Lactato desidrogenase (LDH) ≤2,5 vezes o LSN.
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (teste de gravidez de urina ou soro) dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
12. Ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Se o paciente recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia >30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
13. Os pacientes com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 120 dias após a última dose da medicação do estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual do paciente.

Critério de exclusão:

1. Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
2. Mais de 3 linhas anteriores de terapia no cenário metastático.
3. Recebeu terapia anterior com um agente imunomodulador.
4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Nota: Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
5. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

6. Histórico das seguintes condições cardíacas:

   • Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade >Grau II de acordo com a New York Heart Association (NYHA);
   • Evento cardíaco isquêmico incluindo infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose;
   • Doença cardíaca não controlada, incluindo angina instável, hipertensão não controlada (i.e. PA sistólica sustentada >160 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg), ou necessidade de troca de medicação por falta de controle da doença nas 6 semanas anteriores ao consentimento;
   • História ou presença de bradicardia sustentada (≤55 BPM), bloqueio de ramo esquerdo, marcapasso cardíaco ou arritmia ventricular. Nota: Pacientes com arritmia supraventricular que requerem tratamento médico, mas com frequência ventricular normal são elegíveis;
   • História familiar de síndrome do QTc longo; história pessoal de síndrome do QTc longo ou prolongamento anterior do QTc induzido por drogas de pelo menos Grau 3 (QTc >500 ms).
7. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal na ecocardiografia ou Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (menos do que o limite inferior do normal para um paciente dessa idade na instituição de tratamento ou <45%, o que for menor).
8. Tratamento atual com qualquer agente conhecido por causar Torsades de Pointes que não pode ser descontinuado pelo menos cinco meias-vidas ou duas semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Triagem de ECG de 12 derivações com intervalo QTc mensurável de acordo com a correção de Fridericia >450 ms.
10. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
11. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente.
12. Recebeu um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou basal) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
13. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e falha na recuperação adequada da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
16. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).
17. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2)
18. Tem infecção ativa conhecida com Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da Hepatite C (HCV) (qualitativo) é detectado).
19. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Nota: São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos.
20. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
21. Tem história de doença pulmonar intersticial.
22. Incapacidade de engolir ou tolerar medicação oral.
23. Doença gastrointestinal existente que afete a absorção do medicamento, como doença celíaca ou doença de Crohn, ou ressecção intestinal anterior considerada clinicamente significativa ou que possa interferir na absorção.
24. Intolerância à lactose conhecida.
25. Requer antagonistas da vitamina K. Nota: Podem ser incluídos pacientes que recebem doses baixas prescritas para manter a desobstrução dos dispositivos de acesso venoso. Antagonistas do fator Xa são permitidos.
26. Tratamento com qualquer um dos seguintes: inibidores do receptor 2 de histamina, inibidores da bomba de prótons ou antiácidos dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo.
27. Tratamento com qualquer medicamento que seja predominantemente metabolizado pelo CYP3A4 e tenha um índice terapêutico estreito.
28. Hipersensibilidade grave conhecida (≥Grau 3) a bemcentinibe, pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes.
29. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica (além de infecções cutâneas).
30. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação e adesão do paciente ao estudo ou significar que não está no melhor interesse do paciente em participar.
31. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando na triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
32. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.