Bemcentinib (BGB324) w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z TNBC

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej świadomej zgody.
2. Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży, które w momencie wyrażenia świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
3. Histopatologicznie lub cytologicznie udokumentowane TNBC lub TN-IBC. Nowotwory muszą mieć potwierdzony ujemny wynik ER i częściowej odpowiedzi (PR) metodą immunohistochemiczną (IHC) (<1% dodatnich jąder nowotworowych, zgodnie z zaleceniami ASCO-CAP) i ujemny receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) za pomocą IHC lub fluorescencyjna lub chromogeniczna hybrydyzacja in situ (FISH lub CISH). U pacjentów z niejednoznacznymi wynikami HER2 w IHC należy potwierdzić ich status negatywny za pomocą FISH.
4. Miejscowo zaawansowany i nieoperacyjny lub przerzutowy TNBC lub potrójnie ujemny zapalny rak piersi.
5. Otrzymała co najmniej jedną wcześniejszą terapię TNBC lub zapalnego raka piersi z przerzutami, a wcześniejsze leczenie (z przerzutami lub (neo)adiuwantowe) musiało obejmować wcześniejszą terapię opartą na taksanach i/lub antracyklinach.
6. Ma mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST 1.1 w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i zgodnie z ustaleniami zespołu badawczego ośrodka. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
7. Zapewnienie odpowiedniej tkanki nowotworowej do analizy ekspresji kinazy Axl i ekspresji PD-L1.
8. Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

10. Właściwa czynność narządu potwierdzona podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia, o czym świadczą:

    • liczba płytek krwi ≥100 000/mm3;
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1500 /mm^3;
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤5-krotność GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
    • bilirubina całkowita ≤1,5-krotności GGN lub bilirubina bezpośrednia <GGN dla pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN;
    • Kreatynina ≤1,5 ​​razy GGN i obliczony klirens kreatyniny >60 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotności GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5-krotności GGN. Uwaga: jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wówczas PT lub PTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów;
    • Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) ≤2,5 razy GGN.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (test ciążowy z moczu lub surowicy) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
12. Ustąpienie skutków toksycznych ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię >30 Gy, musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
13. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma chorobę, która nadaje się do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia.
2. Więcej niż 3 poprzednie linie terapii w przebiegu przerzutów.
3. Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem immunomodulującym.
4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Uwaga: Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
5. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

6. Historia następujących chorób serca:

   • Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości > II stopnia według New York Heart Association (NYHA);
   • incydent niedokrwienny serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
   • Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku z powodu braku kontroli choroby w ciągu 6 tygodni przed wyrażeniem zgody;
   • Przebyta lub obecna utrzymująca się bradykardia (≤55 uderzeń na minutę), blok lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznik serca lub arytmia komorowa. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia, ale z prawidłową częstością komór;
   • Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QTc; zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub wcześniejsze polekowe wydłużenie odstępu QTc co najmniej 3. stopnia (QTc >500 ms).
7. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym lub MUGA (Multi Gated Acquisition Scan) (mniej niż dolna granica normy dla pacjenta w tym wieku w placówce leczącej lub <45%, w zależności od tego, która wartość jest niższa).
8. Bieżące leczenie jakimkolwiek środkiem, o którym wiadomo, że powoduje Torsades de Pointes, którego nie można przerwać co najmniej pięć okresów półtrwania lub dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym odstępem QTc zgodnie z poprawką Fridericia >450 ms.
10. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
11. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1 lub na początku) z AE z powodu wcześniej podanego środka.
12. Otrzymał przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1. lub poziom wyjściowy) z AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
13. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia i brak odpowiedniego wyzdrowienia po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed pierwszą dawką badanego leku.
14. Przetaczanie produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
15. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).
17. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (przeciwciała HIV 1/2)
18. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg reaktywny) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (jakościowo)).
19. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Uwaga: Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
20. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
21. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
22. Niezdolność do połykania lub tolerowania leków doustnych.
23. Istniejąca choroba przewodu pokarmowego wpływająca na wchłanianie leku, taka jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna, lub wcześniejsza resekcja jelita, która jest uważana za istotną klinicznie lub może zakłócać wchłanianie.
24. Znana nietolerancja laktozy.
25. Wymaga antagonistów witaminy K. Uwaga: Pacjenci otrzymujący niskie dawki przepisane w celu utrzymania drożności urządzeń do dostępu żylnego mogą zostać uwzględnieni. Dozwolone jest stosowanie antagonistów czynnika Xa.
26. Leczenie dowolnym z następujących leków: inhibitorami receptora histaminowego 2, inhibitorami pompy protonowej lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
27. Leczenie jakimkolwiek lekiem, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny.
28. Znana ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3.) na bemcentinib, pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
29. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (oprócz infekcji skórnych).
30. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii Badacza mogą zafałszować wyniki badania, zakłócić udział pacjenta i przestrzeganie go w badaniu lub oznaczają, że nie jest w najlepiej pojęty interes pacjenta.
31. Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
32. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.