A lenvatinib everolimusszal történő kombinációjának vizsgálata visszatérő és refrakter gyermekkori szolid daganatokban, beleértve a központi idegrendszeri daganatokat is

Befogadási kritériumok

• ≥2 év és 18 év alatti életkor az 1. fázisba való beiratkozáshoz vagy ≥2 év és ≤21 év a 2. fázisba való beiratkozáshoz.

• Visszatérő vagy refrakter szilárd daganatok

  • 1. fázis: Minden szolid daganat (mérhető vagy értékelhető betegség), beleértve az elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatokat is; hepatoblastoma és limfómák kizárása. Diffúz intrinsic pontine gliomában, látópálya gliomában vagy emelkedett tumormarkerekkel (alfa-fetoprotein [AFP] és béta-humán koriongonadotropin [ß-hCG][vagy humán koriongonadotropin [hCG]] mutató tobozmirigy-daganatban szenvedőknek nincs szükségük szövettani ill. a diagnózis citológiai megerősítése
  • 2. fázis: Ewing-szarkóma/perifériás primitív neuroektodermális daganat (pPNET), rabdomiosarkóma, magas fokozatú glioma (HGG) (mindegyiknek mérhető betegséggel kell rendelkeznie); Diffuse Intrinsic Pontine Glioma kizárása
• Szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózis

• Mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak (2. fázis):

  1. RECIST 1.1 (minden daganattípusra, kivéve a HGG-t): Legalább 1 ≥1,0 ​​cm-es lézió a leghosszabb átmérőben nem nyirokcsomóknál vagy ≥1,5 cm-es lézió a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomónál, amely sorozatban mérhető a RECIST 1.1 szerint. számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) segítségével
  2. Válasz értékelése a neuroonkológiában (RANO) magas fokú glióma (HGG) esetén: Legalább egy léziónak mérhetőnek kell lennie a kétdimenziós kontrasztot fokozó lézióként, CT vagy MRI vizsgálattal egyértelműen meghatározott szélekkel, minimális átmérővel 1 cm. , és 2 axiális szeleten látható, amelyek lehetőleg legfeljebb 5 mm távolságra vannak egymástól 0 mm-es kihagyással

A külső sugárterápiát (EBRT) vagy lokoregionális terápiát, például rádiófrekvenciás (RF) ablációt alkalmazó lézióknak a RECIST 1.1 alapján progresszív betegség jeleit kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.

• A Karnofsky-teljesítmény pontszáma ≥50 a 16 évesnél idősebb résztvevők esetében, és a Lansky-játék pontszáma ≥50 a 16 évesnél idősebb résztvevők esetében. A központi idegrendszeri daganatos résztvevők neurológiai hiányának viszonylag stabilnak kell lennie legalább 7 napig a vizsgálatba való felvétel előtt. Azok a résztvevők, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• Előzetes terápia

  • A résztvevőknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból
  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb, ismerten myelosuppresszív kemoterápia: ≥21 nappal a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nap, ha korábban nitrozoureát kapott)
  • Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (pl. nem járnak csökkent vérlemezkeszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal): ≥7 nappal a szer utolsó adagja után
  • Monoklonális antitestek: az antitest ≥21 napjának vagy 3 felezési idejének (amelyik rövidebb) el kell telnie a monoklonális antitest utolsó adagja után (beleértve az ellenőrzőpont-gátlókat is). A korábbi antitestkezeléssel kapcsolatos toxicitást ≤1-es fokozatra kell helyreállítani
  • Kortikoszteroidok: Ha a korábbi kezeléssel kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, ≥14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta. Azok a kortikoszteroidokat kapó résztvevők, akik a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem jogosultak
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: ≥14 nappal a hosszú hatású növekedési faktor utolsó adagja után vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor esetében. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): ≥21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után
  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül): Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a donor leukocita infúziót vagy az emlékeztető infúziót: ≥84 nappal az infúzió után, és nincs bizonyíték a graft versus gazdaszervezetre betegség; Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót: ≥42 nap
  • Sejtterápia: ≥42 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/Külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat: ≥14 nappal a helyi XRT után; ≥150 nappal a teljes test besugárzása, craniospinalis XRT vagy a medence ≥50%-ának besugárzása után; ≥42 nap egyéb jelentős csontvelő-sugárzás esetén.
  • Radiofarmakon terápia: ≥42 nappal a szisztémásan alkalmazott terápia után.
  • Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF)/VEGF receptor (VEGFR) célzott vagy emlős célpont rapamicin (mTOR) célzott terápiák esetén: nem részesült előzetesen lenvatinib-expozícióban; Előfordulhat, hogy korábban egy mTOR-inhibitor hatására előrehaladt; Legfeljebb 2 korábbi VEGF/VEGFR-célzott terápia (csak a 2. fázishoz); Nem kapott korábban VEGF/VEGFR-célzott terápiát mTOR-gátlóval kombinálva (csak a 2. fázishoz)
• Megfelelő csontvelő-funkció olyan szolid daganatos résztvevők számára, akiknél nem ismert a csontvelő érintettsége
• Megfelelő csontvelő-funkció az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő résztvevők számára
• Megfelelő veseműködés
• Megfelelő májműködés
• Megfelelő szívműködés
• Megfelelő neurológiai funkció
• Megfelelő vérnyomás (BP) szabályozás vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül
• Megfelelő koaguláció
• Megfelelő hasnyálmirigy működés
• Megfelelő anyagcsere-funkció
• Megfelelő glikémiás kontroll
• A résztvevők minimális testfelületének (BSA) 0,6 m^2-nek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.

Kizárási kritériumok

• Azok a résztvevők, akiknél a következő invazív eljárások történtek vagy terveznek

  • Nagy sebészeti beavatkozás, laparoszkópos beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a felvételt megelőző 28 napon belül
  • A központi vonal elhelyezése vagy a szubkután port elhelyezése nem számít jelentős műtétnek. A külső központi vezetékeket legalább 3 nappal a regisztráció előtt, a bőr alatti nyílásokat pedig legalább 7 nappal a regisztráció előtt kell elhelyezni
  • Finom tűvel szívja fel a felvételt megelőző 7 napon belül
  • A műtéti vagy egyéb sebeket a beiratkozás előtt megfelelően be kell gyógyítani
  • Ebben a vizsgálatban a csontvelő-leszívás és a biopszia nem minősül sebészeti beavatkozásnak, ezért a protokollterápia megkezdése előtt 14 napon belül megengedett.
• Azok a résztvevők, akiknek nem gyógyuló sebük, be nem gyógyult vagy nem teljesen gyógyult törésük vagy összetett (nyílt) csonttörésük van a beiratkozáskor
• A résztvevők aktív fertőzésben szenvednek, és szisztémás terápiát igényelnek.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében aktív hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigénreaktív vagy hepatitis B vírus-dezoxiribonukleinsav [DNS] kimutatható) vagy ismerten aktív hepatitis C vírus (HCV, HCV-ribonukleinsav [RNS]-ként definiált) szerepel. Megjegyzés: Nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatára, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) pozitív. Megjegyzés: HIV-tesztet csak a helyi egészségügyi hatóság előírása esetén kell elvégezni a szűrés során
• A nefrotikus szindróma klinikai bizonyítékai a felvétel előtt
• Emésztőrendszeri vérzés vagy aktív hemoptysis (legalább fél teáskanálnyi élénkvörös vér) a felvételt megelőző 21 napon belül
• Thrombotikus/thromboemboliás esemény, amely szisztémás véralvadásgátló kezelést igényel a beiratkozást megelőző 90 napon belül
• Új, pontnál nagyobb méretű koponyaűri vérzés bizonyítéka az MRI-vizsgálaton, amelyet a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 28 napon belül szereztek a HGG-ben szenvedő résztvevőknél
• A limfóma diagnózisa
• Röntgenvizsgálati bizonyíték a nagy vérerek inváziójára/infiltrációjára.
• Kezeletlen központi idegrendszeri áttétek bizonyítékai (kivétel: elsődleges központi idegrendszeri daganatokban és leptomeningealis betegségben szenvedők)
• Azok a résztvevők, akik jelenleg enzimindukáló görcsoldó szereket kapnak
• Azok a résztvevők, akik tartósan erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4)/P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokat vagy induktorokat kaptak a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül
• Szoptató vagy terhes nőstények. Fogamzóképes korú nők esetében a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órával negatív szűrővizsgálatot kell végezni.
• Férfiak, akiknél nem esett át sikeres vazektómia (megerősített azoospermia), vagy ha ők és női partnereik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak (azaz nem fogamzóképes korúak vagy nem gyakorolnak nagyon hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt és a lenvatinib-kezelés abbahagyása után 7 napig, vagy 4 héttel az everolimusz kezelés abbahagyása után). A vizsgálati időszak alatt és a lenvatinib-kezelés abbahagyása után 7 napig, illetve az everolimusz abbahagyása után 4 hétig nem engedélyezett a sperma adományozása.