Studie av Lenvatinib i kombinasjon med Everolimus ved tilbakevendende og refraktære solide svulster hos barn, inkludert svulster i sentralnervesystemet

Inklusjonskriterier

• ≥2 år og <18 år for påmelding i fase 1 eller ≥2 år og ≤21 år for påmelding i fase 2.

• Tilbakevendende eller refraktære solide svulster

  • Fase 1: Alle solide svulster (målbar eller evaluerbar sykdom), inkludert svulster i primært sentralnervesystem (CNS); utelukkelse av hepatoblastom og lymfomer. Deltakere med diffust iboende pontint gliom, optisk pathway gliom eller pinealtumorer med forhøyede tumormarkører (alfa-fetoprotein [AFP] og beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG][eller humant koriongonadotropin [hCG]) trenger ikke histologisk eller cytologisk bekreftelse av diagnosen
  • Fase 2: Ewing-sarkom/perifer primitiv nevroektodermal tumor (pPNET), Rhabdomyosarkom, høygradig gliom (HGG) (alle må ha målbar sykdom); ekskludering av diffust indre pontinsk gliom
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose

• Målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier (fase 2):

  1. RECIST 1.1 (for alle tumortyper unntatt HGG): Minst 1 lesjon på ≥1,0 ​​cm i lengste diameter for en ikke-lymfeknute eller ≥1,5 cm i kortaksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved hjelp av datatomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MRI)
  2. Responsvurdering i nevro-onkologi (RANO) for høygradig gliom (HGG): Minst én lesjon må være målbar som definert som en todimensjonalt kontrastforsterkende lesjon med klart definerte marginer ved CT- eller MR-skanning, med en minimal diameter på 1 cm , og synlig på 2 aksiale skiver som helst er maksimalt 5 mm fra hverandre med 0 mm hopp

Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon

• Karnofsky ytelsesscore ≥50 for deltakere >16 år og Lansky play-score ≥50 for deltakere ≤16 år. Nevrologiske mangler hos deltakere med CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minst 7 dager før studieregistrering. Deltakere som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren

• Tidligere terapi

  • Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling
  • Cytotoksisk kjemoterapi eller annen kjemoterapi kjent for å være myelosuppressiv: ≥21 dager etter siste dose av cytotoksisk eller myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea)
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f.eks. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller absolutt nøytrofiltall): ≥7 dager etter siste dose av midlet
  • Monoklonale antistoffer: ≥21 dager eller 3 halveringstider (den som er kortest) av antistoffet må ha gått etter siste dose av et monoklonalt antistoff (inkludert sjekkpunkthemmere). Toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤1
  • Kortikosteroider: Hvis de brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må det ha gått ≥14 dager siden siste dose kortikosteroid. Deltakere som får kortikosteroider, som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroid i minst 7 dager før påmelding, er ikke kvalifisert
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: ≥14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): ≥21 dager etter fullføring av interleukiner, interferoner eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer)
  • Stamcelleinfusjoner (med eller uten bestråling av hele kroppen): Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donor leukocytter infusjon eller boost infusjon: ≥84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft versus vert sykdom; Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: ≥42 dager
  • Cellulær terapi: ≥42 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, naturlige drepeceller, dendrittiske celler, etc.)
  • Radioterapi (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: ≥14 dager etter lokal XRT; ≥150 dager etter total kroppsbestråling, kraniospinal XRT eller hvis stråling til ≥50 % av bekkenet; ≥42 dager hvis annen betydelig benmargsstråling.
  • Radiofarmasøytisk behandling: ≥42 dager etter systemisk administrert behandling.
  • Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)/VEGF-reseptor (VEGFR)-målrettet eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-målrettede terapier: Må ikke ha mottatt tidligere eksponering for lenvatinib; Kan tidligere ha utviklet en mTOR-hemmer; Ikke mer enn 2 tidligere VEGF/VEGFR-målrettede behandlinger (kun for fase 2); Må ikke ha mottatt tidligere VEGF/VEGFR-målrettet behandling i kombinasjon med en mTOR-hemmer (kun for fase 2)
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon for deltakere med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon for deltakere med kjent benmargsmetastatisk sykdom
• Tilstrekkelig nyrefunksjon
• Tilstrekkelig leverfunksjon
• Tilstrekkelig hjertefunksjon
• Tilstrekkelig nevrologisk funksjon
• Tilstrekkelig blodtrykkskontroll (BP) med eller uten antihypertensive medisiner
• Tilstrekkelig koagulasjon
• Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon
• Tilstrekkelig metabolsk funksjon
• Tilstrekkelig glykemisk kontroll
• Deltakerne må ha et minimum kroppsoverflate (BSA) på 0,6 m^2 ved studiestart.

Eksklusjonskriterier

• Deltakere som har hatt eller planlegger å ha følgende invasive prosedyrer

  • Større kirurgisk prosedyre, laparoskopisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før påmelding
  • Sentrallinjeplassering eller subkutan portplassering regnes ikke som større operasjon. Eksterne sentrallinjer må plasseres minst 3 dager før påmelding og subkutane porter må plasseres minst 7 dager før påmelding
  • Finnål aspirer innen 7 dager før påmelding
  • Kirurgiske eller andre sår må være tilstrekkelig leget før registrering
  • For formålet med denne studien regnes ikke benmargsaspirat og biopsi som kirurgiske prosedyrer og er derfor tillatt innen 14 dager før oppstart av protokollbehandling
• Deltakere som har ikke-helende sår, uhelt eller ufullstendig tilhelet brudd, eller et sammensatt (åpent) beinbrudd på tidspunktet for registrering
• Deltakere som har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Deltakere med en kjent historie med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B-overflateantigenreaktivt eller hepatitt B-virus - deoksyribonuklein [DNA] påvist) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV, definert som HCV - ribonukleinsyre [RNA] påvist). Merk: Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av det lokale helsemyndigheten.
• Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positivt. Merk: HIV-testing er kun påkrevd ved screening etter mandat fra det lokale helsemyndigheten
• Klinisk bevis på nefrotisk syndrom før påmelding
• Gastrointestinal blødning eller aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst en halv teskje) innen 21 dager før påmelding
• Trombotisk/tromboembolisk hendelse som krever systemisk antikoagulasjon innen 90 dager før påmelding
• Bevis for ny intrakraniell blødning av mer enn punktert størrelse ved MR-vurdering oppnådd innen 28 dager før studieregistrering for deltakere med HGG
• Diagnose av lymfom
• Radiografisk bevis på større blodkarinvasjon/infiltrasjon.
• Bevis på ubehandlede CNS-metastaser (unntak: deltakere med primære CNS-svulster og leptomeningeal sykdom)
• Deltakere som for tiden får enzyminduserende antikonvulsiva
• Deltakere som kronisk får sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)/P-glykoprotein (P-gp)-hemmere eller induktorer innen 7 dager før studieregistrering
• Kvinner som ammer eller er gravide. For kvinner i fertil alder må en negativ screening-graviditetstest tas innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet
• Menn som ikke har gjennomgått en vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi) eller hvis de og deres kvinnelige partnere ikke oppfyller kriteriene ovenfor (det vil si at de ikke er i fertil alder eller praktiserer svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden og i 7 dager etter seponering av lenvatinib eller 4 uker etter seponering av everolimus). Ingen sæddonasjon er tillatt i løpet av studieperioden og i 7 dager etter seponering av lenvatinib eller 4 uker etter seponering av everolimus.