Studie av Lenvatinib i kombination med Everolimus i återkommande och refraktära pediatriska solida tumörer, inklusive tumörer i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier

• ≥2 år och <18 år för inskrivning i fas 1 eller ≥2 år och ≤21 år för inskrivning i fas 2.

• Återkommande eller refraktära solida tumörer

  • Fas 1: Alla solida tumörer (mätbar eller evaluerbar sjukdom), inklusive primära tumörer i centrala nervsystemet (CNS); uteslutning av hepatoblastom och lymfom. Deltagare med diffust inneboende pontingliom, optic pathway gliom eller tallkotttumörer med förhöjda tumörmarkörer (alfa-fetoprotein [AFP] och beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG][eller humant koriongonadotropin [hCG]) behöver inte histologiskt eller cytologisk bekräftelse av diagnos
  • Fas 2: Ewing-sarkom/perifer primitiv neuroektodermal tumör (pPNET), rabdomyosarkom, höggradigt gliom (HGG) (alla måste ha en mätbar sjukdom); uteslutning av diffust intrinsiskt Pontint Gliom
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos

• Mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier (fas 2):

  1. RECIST 1.1 (för alla tumörtyper utom HGG): Minst 1 lesion på ≥1,0 ​​cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller ≥1,5 cm i den korta diametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRI)
  2. Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) för höggradigt gliom (HGG): Minst en lesion måste vara mätbar enligt definitionen som en tvådimensionell kontrastförstärkande lesion med tydligt definierade marginaler genom CT- eller MRI-skanning, med en minimal diameter på 1 cm , och synlig på 2 axiella skivor som helst är högst 5 mm från varandra med 0 mm hopp

Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier som radiofrekvensablation (RF) måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att anses vara en målskada

• Karnofsky prestationspoäng ≥50 för deltagare >16 år och Lansky play-poäng ≥50 för deltagare ≤16 år. Neurologiska underskott hos deltagare med CNS-tumörer måste ha varit relativt stabila i minst 7 dagar före studieregistreringen. Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen

• Tidigare terapi

  • Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anti-cancerterapi
  • Cytotoxisk kemoterapi eller annan kemoterapi känd för att vara myelosuppressiv: ≥21 dagar efter den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea)
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t.ex. inte associerade med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler): ≥7 dagar efter den sista dosen av medlet
  • Monoklonala antikroppar: ≥21 dagar eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av en monoklonal antikropp (inklusive checkpoint-hämmare). Toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1
  • Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste ≥14 dagar ha förflutit sedan senaste kortikosteroiddos. Deltagare som får kortikosteroider, som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen, är inte berättigade
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: ≥14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffat mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): ≥21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferoner eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)
  • Stamcellsinfusioner (med eller utan total kroppsbestrålning): Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive donatorleukocytinfusion eller boostinfusion: ≥84 dagar efter infusion och inga tecken på transplantat kontra värd sjukdom; Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: ≥42 dagar
  • Cellulär terapi: ≥42 dagar efter avslutad cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller, dendritiska celler, etc)
  • Strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: ≥14 dagar efter lokal XRT; ≥150 dagar efter total kroppsstrålning, kraniospinal XRT eller om strålning till ≥50 % av bäckenet; ≥42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning.
  • Radiofarmaceutisk terapi: ≥42 dagar efter systemiskt administrerad terapi.
  • Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)/VEGF-receptor (VEGFR)-mål eller däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-inriktade terapier: Får inte ha fått tidigare exponering för lenvatinib; Kan ha utvecklats tidigare på en mTOR-hämmare; Högst 2 tidigare VEGF/VEGFR-riktade terapier (endast för fas 2); Får inte ha fått tidigare VEGF/VEGFR-inriktad behandling i kombination med en mTOR-hämmare (endast för fas 2)
• Tillräcklig benmärgsfunktion för deltagare med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan
• Tillräcklig benmärgsfunktion för deltagare med känd benmärgsmetastaserande sjukdom
• Tillräcklig njurfunktion
• Tillräcklig leverfunktion
• Tillräcklig hjärtfunktion
• Tillräcklig neurologisk funktion
• Adekvat blodtryckskontroll (BP) med eller utan blodtryckssänkande mediciner
• Tillräcklig koagulering
• Tillräcklig bukspottkörtelfunktion
• Tillräcklig metabol funktion
• Tillräcklig glykemisk kontroll
• Deltagarna måste ha en minsta kroppsyta (BSA) på 0,6 m^2 vid studiestart.

Exklusions kriterier

• Deltagare som har haft eller planerar att genomgå följande invasiva ingrepp

  • Större kirurgiska ingrepp, laparoskopiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före inskrivning
  • Centrallinjeplacering eller subkutan portplacering anses inte vara större operation. Externa centrallinjer måste placeras minst 3 dagar före registreringen och subkutana portar måste placeras minst 7 dagar före registreringen
  • Finnålaspirera inom 7 dagar före registrering
  • Kirurgiska eller andra sår måste vara tillräckligt läkta före inskrivning
  • För syftet med denna studie anses benmärgsaspirat och biopsi inte vara kirurgiska ingrepp och är därför tillåtna inom 14 dagar före start av protokollbehandling
• Deltagare som har icke-läkande sår, oläkt eller ofullständigt läkt fraktur eller en sammansatt (öppen) benfraktur vid tidpunkten för inskrivningen
• Deltagare som har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Deltagare med en känd historia av aktiv hepatit B (definierad som hepatit B ytantigenreaktiv eller hepatit B-virus - deoxiribonuklein [DNA] upptäckt) eller känt aktivt hepatit C-virus (HCV, definierad som HCV - ribonukleinsyra [RNA] upptäckt). Obs: Inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
• Känt för att vara positivt med humant immunbristvirus (HIV). Notera: HIV-testning krävs vid screening endast om det är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Kliniska bevis på nefrotiskt syndrom före inskrivning
• Gastrointestinal blödning eller aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst en halv tesked) inom 21 dagar före inskrivning
• Trombotisk/tromboembolisk händelse som kräver systemisk antikoagulering inom 90 dagar före inskrivning
• Bevis på ny intrakraniell blödning av mer än punktformig storlek vid MRT-bedömning erhållen inom 28 dagar före studieregistrering för deltagare med HGG
• Diagnos av lymfom
• Röntgenbevis på större blodkärlsinvasion/infiltration.
• Bevis på obehandlade CNS-metastaser (undantag: deltagare med primära CNS-tumörer och leptomeningeal sjukdom)
• Deltagare som för närvarande får enzyminducerande antikonvulsiva medel
• Deltagare som kroniskt får starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)/P-glykoprotein (P-gp)-hämmare eller inducerare inom 7 dagar före studieregistreringen
• Kvinnor som ammar eller är gravida. För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt screeninggraviditetstest göras inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet
• Hanar som inte har genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller om de och deras kvinnliga partner inte uppfyller kriterierna ovan (det vill säga inte är i fertil ålder eller tillämpar mycket effektiv preventivmetod under studieperioden och i 7 dagar efter utsättning av lenvatinib eller 4 veckor efter avslutad behandling med everolimus). Ingen spermiedonation är tillåten under studieperioden och under 7 dagar efter utsättande av lenvatinib eller 4 veckor efter utsättande av everolimus.