Kombinált ATR és PARP gátló (CAPRI) próba AZD6738-cal és olaparibbal visszatérő petefészekrákban (CAPRI)

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

1. ≥ 18 évesnél idősebb betegek
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1, a várható élettartam pedig legalább 6 hónap.
3. Az A-C és a D kohorsz, II. rész esetében a betegeknek magas fokú savós petefészek-, primer hashártya- és/vagy petevezetékrákban kell állniuk, amely szövettani vagy citológiailag igazolt, és amely visszatérő, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító intézkedések. A D kohorsz I. részében a betegeknek bármilyen nem mucinosus epithelialis petefészekrákja lehet (beleértve az olyan szövettani állapotokat, mint a tiszta sejt vagy az endometrioid). A patológiát a Pennsylvaniai Egyetemen, a Johns Hopkins Egyetemen vagy a Harvard Egyetemen belül kell felülvizsgálni a kezelés megkezdése előtt.
4. Az A, B, C és D csoportba tartozó összes betegnek hajlandónak kell lennie kötelező tumorbiopszián (nem céllézió). A betegeknek legalább egy (nem célpont) lézióval kell rendelkezniük a biopsziához. Azonban az A, B, C és D kohorszban lévő betegek 50%-ánál, ha a radiológiai csoport úgy találja, hogy a betegeknél nincs biztonságos elváltozás a biopsziához, akkor is be lehet vonni a vizsgálatba, és lemondanak a biopsziáról. Azok a betegek, akiknél sikertelen biopsziás kísérletet hajtanak végre, továbbra is beiratkozhatnak, és tanulmányi gyógyszert kaphatnak.
5. Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST v1.1 szerint.

6. Csíravonal BRCA mutáció állapota:

   • A és B kohorsz: Ismeretlen BRCA-státuszú vagy negatív BRCA-csíravonal-mutációs státuszú betegek is részt vehetnek a vizsgálatban. Az ismert BRCA csíravonal-mutációkkal rendelkező betegek kohorszonként legfeljebb 10 alanyt regisztrálhatnak.
   • C és D kohorsz II. rész: Minden alanynak rendelkeznie kell csíravonal- vagy szomatikus BRCA-mutációval, vagy egyéb HRD-mutációval, vagy a tumor HRD-pozitív. A többi HRD-mutációt a vizsgálati felülvizsgáló bizottság vagy a Pennsylvaniai Egyetem vezető kutatója vizsgálja felül a felvétel céljából.
   • D kohorsz, I. rész: A betegeket a BRCA státuszától függetlenül veszik fel.
7. Megfelelő veseműködés, a mért kreatinin-clearance ≥ 51 ml/perc.
8. Megfelelő májműködés, definíció szerint az AST- és ALT-szint ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (májáttétekkel rendelkező alanyoknál, az AST vagy ALT ≤ 5 × ULN) és az összbilirubin < 1,5-szerese az ULN-nek, Gilbert-kór hiányában.
9. Megfelelő csontvelő-működés, amelyet abszolút neutrofilszámként (ANC ≥ 1,5 x 109/l), trombocitaszámként ≥ 100 x 109/l és hemoglobinszintként ≥ 10 g/dl (transzfúzió hiányában az adagolást megelőző 28 napon belül) határoznak meg.
10. A betegeknek legalább 2 héttel a petefészekrák korábbi kezelésétől (kemoterápia, hormonterápia és sugárterápia vagy vizsgálati szerek; 6 hét mitomicin C esetén) kell eltelniük a szűrés megkezdéséhez, és 3 héttel az előző kezeléstől a kezelés megkezdéséhez. A mellrák kezelésére szolgáló hormonok a szolgáltató belátása szerint folytathatók.

11. Platinaérzékenynek minősül, ha a RECIST 1.1-es képalkotás 6 hónapnál hosszabb kiújulást jelent a legutóbbi platinaszintről. Platinarezisztensnek minősül, ha a RECIST 1.1 képalkotás szerint a legutóbbi platinakezeléstől számított 6 hónapnál hosszabb kiújulást észlel).

    • Az A kohorsz esetében nincs korlátozva a korábbi kezelések száma.
    • A B kohorsz esetében előfordulhat, hogy a platinarezisztencia kialakulása óta a betegek legfeljebb 3 korábbi citotoxikus kezelésben részesültek.
    • A D kohorsz I. részében (dózisnövelés) tartozó betegek platinaérzékenyek lehetnek, a korábbi adagolási rendek korlátozása nélkül. A platinarezisztens betegek jogosultak, de előfordulhat, hogy a platinarezisztencia kialakulása óta nem kaptak több mint 3 korábbi citotoxikus kezelést.
    • C és D kohorsz, II. rész, a betegeknek platinaérzékenyeknek kell lenniük, DE a korábbi citotoxikus terápiák számának korlátozása nélkül. Ezeknek a betegeknek igazolniuk kell a kezelőorvos által meghatározott megfelelő csontvelőműködést.

12. A PARPi-val történő előzetes kezelés megengedett, de nem kötelező az A és B, valamint a D kohorsz I. részében. A PARPi-val történő előzetes kezelés kötelező a C és D kohorsz II. részében. Ha egy beteg korábban PARPi-t kapott, akkor a betegnek bizonyítania kell a PARPi-kezelés klinikai előnyeit a PARPi-kezelésre adott kezdeti válasz (CA-125 vagy képalkotó) révén, vagy klinikai haszna a PARPi-kezelésnek fenntartó kezelésként, majd a betegség progressziójával. beiratkozás a C és D kohorsz II. részébe. A karbantartás klinikai előnyei a következők:

    1. PARPi-vel végzett előzetes karbantartás legalább 12 hónapos első vonalbeli kemoterápia után vagy
    2. PARPi-vel végzett előzetes karbantartás >1 sor kemoterápia után legalább 6 hónapig. Az A kohorszba tartozó alanyok PARPi-kezelésben részesültek, klinikailag előnyös volt, de a PARPi nem javult. Ez a kar az olyan résztvevők értékelését szolgálja, akik korábban PARPi-t kaptak (PARPi a PARPi után).

    Ha a korábban alkalmazott PARP-inhibitor olaparib volt, azt a hematológiai toxicitás miatt dóziscsökkentés nélkül is tolerálni kellett. Az olaparibot napi kétszer 300 mg-os adaggal kell tolerálni az A, B és C csoportban. Az olaparibot napi kétszer 200 mg-os vagy nagyobb adaggal kell tolerálni a D karban.

    A C és D kohorsz II. részében előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak citotoxikus kemoterápiát a PARPi-monoterápia és a felvétel közötti időszakban.

13. A nagy műtéten átesett betegeknek (a Site PI meghatározása szerint) teljesen felépülniük kell, és legalább 4 héttel a műtétet követően a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
14. A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek (kapszulák és tabletták) lenyelésére anélkül, hogy rágnák, törnék, összetörnék, kinyitnák vagy más módon megváltoztatnák a termék összetételét. Nem lehetnek gyomor-bélrendszeri betegségeik, amelyek kizárnák az AZD6738 vagy az olaparib felszívódását, amelyek orális szerek.

15. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

    • amenorrhoea 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően;
    • LH és FSH szint a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél;
    • Sugárzás által kiváltott peteeltávolítás az utolsó menstruációval >1 éve;
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év;
    • Sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
16. Képesek megérteni és önként aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot, hajlandóak és képesek betartani a protokoll követelményeit.
17. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében agyi metasztázisokat diagnosztizáltak több mint egy évvel a vizsgálatba való belépés előtt, figyelembe vehetők, ha központi idegrendszeri sterilizáló terápiát (reszekciót vagy sugárkezelést) kaptak, és az egyéves időszak során a központi idegrendszer kiújulásától mentesek voltak.

Kizárási kritériumok:

1. Az egy éven belül diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
2. Olyan betegek, akik korábban AZD6738-at vagy más sejtciklus-ellenőrzőpont-gátlót, például más ATM- vagy ATR-gátlót, WEE-1-gátlót vagy CHK1- (vagy 1/2-)-gátlót kaptak.
3. Súlyos szívbetegségben, például pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek; New York Heart Association III/IV. osztályú szívbetegség; instabil angina pectoris; szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban; súlyos, közepes fokú vagy klinikailag jelentősnek ítélt valvulopathia; vagy olyan szívritmuszavarok, amelyek tüneti jellegűek vagy kezelést igényelnek. Nyugalmi EKG 470 msec-nél nagyobb QTc-vel, 24 órás perióduson belül két vagy több időpontban, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
4. Szisztolés vérnyomású betegek
5. A korábbi rákterápia miatti korábbi nemkívánatos események gyógyulása ≤1 fokozatig (NCI CTCAE v5.0; az alopecia kivételével). Stabil, perzisztens, 2. fokozatú perifériás neuropátia engedélyezhető a PI mérlegelése alapján eseti alapon. A platinával összefüggő hipomagnéziában szenvedő betegek (csere alatt) jogosultak erre.
6. Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, klinikailag jelentős GI-vérzést vagy hemoptysist a vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül, vagy olyan pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák az előírások betartását. tanulmányi követelmények.
7. Egy másik korábbi, aktív vagy jelenlegi invazív rosszindulatú daganat az elmúlt öt évben, kivéve a gyógyítólag kezelt IA stádiumú méhnyakkarcinómát, vagy reszekált IA stádiumú méhnyakrákot, 1. fokú méhnyálkahártyarákot, noninvazív nem melanómás bőrrákokat, emlő DCIS-t vagy más szolid daganatokat beleértve a limfómákat (csontvelő érintettsége nélkül). Azok a lokalizált emlőrákban szenvedő betegek, akik a kezeléstől számított legalább három évig mentesek a betegségtől, jogosultak lehetnek.
8. Immunkompromittált betegek vagy HIV-pozitív betegek HAART-kezelésben a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.
9. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak két hét.
10. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében öt hét, más szerek esetében három hét.
11. Myelodysplasiás szindrómában, akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
12. Nagy műtét a tanulmány megkezdését követő négy héten belül.
13. Az AZD6738-cal vagy az olaparibbal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
14. A platinarezisztens (az első vonalbeli platinaterápia előrehaladása) nem szerepel az A, B, C, D kohorszban, II. RÉSZ.
15. Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző három héten belül.
16. Ismert aktív hepatitisben szenvedő betegek (pl. Hepatitis B vagy C) a fertőzés véren és más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt.
17. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
18. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban.