A BL-B01D1, SI-B003 és BL-B01D1+SI-B003 vizsgálata visszatérő vagy áttétes méhnyakrák és más nőgyógyászati ​​rosszindulatú daganatok kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Minden alany önként vett részt a vizsgálatban, és aláírta a beleegyező nyilatkozatát;
2. ≥18 éves és ≤75 éves nők;
3. Várható túlélési idő ≥3 hónap;
4. ECOG 0-1;

5. Visszatérő vagy áttétes méhnyakrák és más nőgyógyászati ​​rosszindulatú daganatok (beleértve, de nem kizárólagosan a méhnyakrákot, méhnyálkahártya-rákot, petefészekrákot, petevezetékrákot), kórszövettani és/vagy citológiailag igazolt standard kezelés sikertelensége vagy intoleranciája után, vagy amelyekre jelenleg nincs standard kezelés elérhető:

   1. Cohort_A, Cohort_C betegek, akik korábban sikertelennek bizonyultak a standard terápiában, vagy akik nem tolerálják a szokásos terápiát, vagy akik jelenleg nem részesülnek standard terápiában: 1) méhnyak- vagy endometriumrák (vagy PD-1/PD-L1 immunterápia a megfelelő betegeknél, mint például az MSI-H), és nem jogosultak a kezelésre. műtét vagy sugárterápia; 2) hám petefészekrák, petevezetékrák vagy elsődleges peritoneális rák; Platinarezisztens relapszusban szenvedő betegek (< 6 hónap a relapszus vagy progresszió és a korábbi platinaalapú kezelés utolsó (legalább 4 ciklusa) között), akiknél a standard terápia legalább két kezelési sor után sikertelen volt (amelyek lehetnek BRCA mutáció vagy HRD-pozitív, akiknél sikertelen volt a PARP-gátló kezelés) megfelelt az alábbi kritériumok bármelyikének. Vagy platinaérzékeny relapszusban szenvedő betegek, akiknél a standard terápia sikertelen volt (≥ 6 hónap telt el a relapszus vagy progresszió és legalább négy előző ciklus utolsó platina alapú kemoterápiája között) legalább három kezelési sor után (amely magában foglalhatja a BRCA mutációval rendelkező betegeket is vagy HRD-pozitív, akiknél sikertelen volt a PARP-gátló kezelés). Megjegyzés: A betegség progressziójához vagy kiújulásához radiográfiás vagy klinikai progresszió bizonyítéka szükséges (pl. citológiai jelentés új ascitesről vagy pleurális folyadékgyülemről). A CA125 növekedése önmagában nem használható a betegség progressziójának vagy kiújulásának kritériumaként.
   2. kohorsz_B betegek, akiknél legalább egy korábbi standard terápia nem részesült vagy intolerancia, vagy jelenleg nincs standard terápia; A kezelés sikertelenségét a betegség progressziójaként határozták meg a szisztémás daganatellenes kezelés alatt vagy után.

   Az intolerancia arra utal, hogy a betegek a szokásos kezelést követően 3-4. fokozatú mellékhatások miatt megtagadják az eredeti kezelési rendet.

   Megjegyzés: A multimodális terápia utolsó kemoterápiáját követő 6 hónapon belüli kiújulás vagy a betegség progressziója a kezelés első vonalának számított.

6. Hozzájárulás archív tumorszövet minták (10 festetlen metszet (csúszásgátló) sebészeti minta (vastagság 4-5 μm)) vagy friss szövetminták 3 éven belüli átadásához az elsődleges vagy metasztatikus elváltozásokból. Ha a résztvevők nem tudnak tumorszövetmintát adni, akkor a vizsgáló értékelése után más felvételi és kizárási kritériumok teljesítése esetén is bekerülhetnek;
7. Legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v1.1 definíciója szerint; A korábban sugárkezeléssel kezelt elváltozásokat csak akkor lehetett mérhető elváltozások közé sorolni, ha a sugárkezelést követően a betegség határozott progressziója volt tapasztalható;

8. A szervfunkció szintjének meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

   1. Vérrutin: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Abszolút neutrofilszám (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault képlete szerint).
   3. Májfunkció: a teljes bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) mind ≤2,5 ULN, az AST és az ALT pedig ≤5,0 ULN volt, ha májmetasztázis volt jelen;
   4. koagulációs funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nincs súlyos szívműködési zavar, a bal kamrai ejekciós frakció ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ vagy ≤1000mg/24h.
9. A korábbi daganatellenes terápia toxicitása visszatért az NCI-CTCAE v5.0 által meghatározott ≤ 1-es fokozatra (kivéve a tünetmentes laboratóriumi eltéréseket, mint az ALP-emelkedés, a hiperurikémia és a hiperglikémia, a vizsgáló megítélése szerint, valamint a biztonsági kockázat nélküli toxicitást, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás vagy a hemoglobinszint csökkenése ≥90 g/l, a vizsgáló megítélése szerint);
10. Fogamzóképes korban lévő premenopauzás nőknél a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül terhességi tesztet kell végezni, a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatívnak kell lennie, és a beteg nem szoptathat; Minden bevont betegnek megfelelő gáti fogamzásgátlást kell alkalmaznia a teljes kezelési ciklus alatt és a kezelés befejezése után 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés ADC gyógyszerrel, topoizomeráz I inhibitorral toxinként;
2. A daganatellenes terápiát, beleértve a kemoterápiát, a biológiai terápiát, az immunterápiát, a végleges sugárterápiát, a nagy műtétet (a vizsgáló által meghatározott) vagy a célzott terápiát (beleértve a kis molekulájú tirozin-kináz inhibitorokat) 4 héten vagy 5 felezési cikluson belül (attól függően, hogy melyik az rövidebb) az első adag előtt; A mitomicint és a nitrozoureát az első adag előtt 6 héttel adták be; Orális fluorouracil gyógyszerek, például S-1, capecitabin vagy palliatív sugárterápia az első adag előtt 2 héten belül;
3. A kohorsz_B és kohorsz_C azon betegeket, akiknek anamnézisében immunterápia volt, és ≥3-as fokozatú irAE vagy ≥2-es fokozatú immunrendszerrel összefüggő myocarditis, kizártuk;
4. Ki kell zárni azokat a kohorsz_B és kohorsz_C betegeket, akik immunmodulátorokat (beleértve, de nem kizárólagosan a timozint, interleukin-2-t, interferont stb.) alkalmaztak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül;

5. Súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek anamnézisében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például kamrai aritmiák vagy klinikai beavatkozást igénylő Ⅲ fokú atrioventricularis blokk;
   2. megnyúlt QT-intervallum nyugalmi állapotban (QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél);
   3. szívinfarktus, instabil angina, szív angioplasztika vagy stent beültetés, szívkoszorúér/perifériás artéria bypass graft, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadása előtt 6 hónapon belül;
6. Aktív autoimmun betegségek és gyulladásos betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, szisztémás kezelést igénylő pikkelysömör, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegségek és Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás stb., kivéve az I-es típusú diabetes mellitus, a csak helyettesítő terápiával kezelhető hypothyreosis és bőrbetegségek szisztémás kezelés nélkül (például vitiligo és pikkelysömör);
7. Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyek az első adag beadása előtt 5 éven belül előrehaladtak vagy kezelést igényelnek, kivéve a bőr radikális bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a felületes húgyhólyagrákot, a carcinoma in situ radikális reszekcióját, például a carcinoma in situ mell- és prosztatarák; Megjegyzések: Lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarákban szenvedő betegek (a stádium ≤T2a, a Gleason-pontszám ≤6 és a PSA < 10 ng/ml a prosztatarák diagnosztizálásakor (mérés szerint), akik radikális kezelésben részesültek, és nem fordult elő prosztataspecifikus antigén biokémiai kiújulása. PSA) részt vehettek ebben a vizsgálatban);
8. A kórelőzményben szereplő (nem fertőző) interstitialis tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel, jelenlegi ILD/tüdőgyulladás, vagy feltételezett ILD/tüdőgyulladás, amely a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki;

9. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt mutassa be:

   1. Rosszul kontrollált cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint ≥ 13,3 mmol/l)
   2. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm)
   3. Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében
10. Orvosi beavatkozást igénylő instabil mélyvénás trombózis, artériás trombózis és tüdőembólia a szűrést megelőző 6 hónapon belül; Az infúzióval összefüggő trombózist kizárták;
11. Központi idegrendszeri (CNS) áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás (meningeális áttétek) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik agyi metasztázisok miatti kezelésben részesültek (sugárterápia vagy műtét; stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik 28 nappal az első adag előtt abbahagyták a sugárkezelést vagy műtétet). A rákos agyhártyagyulladásban (meningeális áttétek) szenvedő betegeket még akkor is kizárták, ha kezelték őket, és stabilnak ítélték őket. Stabilként úgy határozták meg, hogy tünetmentes, stabil, és nem igényel szteroidos gyógyszert a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 hétig;
12. Klinikai tünetekkel vagy pleurális, hasi, kismedencei folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem ismételt elvezetésével járó betegek;
13. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében allergiás a rekombináns humanizált antitestre vagy humán-egér kiméra antitestre vagy a BL-B01D1 bármely segédanyagára;
14. Korábbi szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (Allo-HSCT);
15. Humán immundeficiencia vírus ellenanyag (HIVAb) pozitív, aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (HBV-DNS kópiaszám > 103 NE/ml) vagy aktív hepatitis C vírusfertőzés (HCV antitest pozitív és HCV-RNS > kimutatási határ);
16. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, például súlyos tüdőgyulladás, bakterémia, szepszis stb.
17. Részt vett egy másik klinikai vizsgálatban az első adag beadása előtt 4 héten belül (az utolsó adag időpontjától számítva);
18. Olyan személyek, akiknek a kórtörténetében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés szerepel, és akik nem képesek leszokni vagy mentális zavarokkal küzdenek;
19. Egyéb körülmények, amelyeket a vizsgáló nem tartott megfelelőnek a tárgyaláson való részvételhez.