Eine Studie zu BL-B01D1, SI-B003 und BL-B01D1+SI-B003 bei der Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs und anderen gynäkologischen Malignitäten

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. Frauen im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren;
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
4. ECOG 0-1;

5. Rezidivierender oder metastasierender Gebärmutterhalskrebs und andere gynäkologische Malignome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Eierstockkrebs, Eileiterkrebs), bestätigt durch Histopathologie und/oder Zytologie nach Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber einer Standardbehandlung oder für die es derzeit keine Standardbehandlung gibt verfügbar:

   1. Patienten der Kohorte_A, Kohorte_C, bei denen die Standardtherapie zuvor versagt hat oder diese nicht verträgt oder die derzeit keine Standardtherapie erhalten: 1) Gebärmutterhalskrebs oder Gebärmutterschleimhautkrebs (oder PD-1/PD-L1-Immuntherapie für geeignete Patienten wie MSI-H) und nicht geeignet für Operation oder Strahlentherapie; 2) epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs; Patienten mit platinresistentem Rückfall (< 6 Monate zwischen Rückfall oder Progression und dem letzten (mindestens 4 Zyklen) einer früheren platinbasierten Behandlung), bei denen die Standardtherapie nach mindestens zwei Behandlungslinien versagt hatte (dazu könnten auch Patienten mit gehören). BRCA-Mutation oder HRD-positiv, bei denen die PARP-Inhibitor-Therapie versagt hatte) erfüllte eines der folgenden Kriterien. Oder Patienten mit platinsensitivem Rückfall, bei denen die Standardtherapie (≥6 Monate zwischen Rückfall oder Progression und der letzten platinbasierten Chemotherapie in mindestens vier vorangegangenen Zyklen) nach mindestens drei Behandlungslinien versagt hatte (darunter auch Patienten mit einer BRCA-Mutation). oder HRD-positiv, bei denen die PARP-Inhibitor-Therapie versagt hatte). Hinweis: Für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit ist der Nachweis eines radiologischen oder klinischen Fortschreitens erforderlich (z. B. zytologischer Bericht über neuen Aszites oder Pleuraerguss). Ein Anstieg von CA125 allein kann nicht als Kriterium für das Fortschreiten oder Wiederauftreten einer Erkrankung herangezogen werden.
   2. Patienten der Kohorte_B, die mindestens eine vorherige Standardtherapie nicht erhalten haben oder diese nicht vertragen oder keine aktuelle Standardtherapie erhalten haben; Als Therapieversagen wurde ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer systemischen Antitumortherapie definiert.

   Unter Unverträglichkeit versteht man die Weigerung von Patienten, die ursprüngliche Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vom Grad 3–4 nach der Standardbehandlung fortzusetzen.

   Hinweis: Als erste Behandlungslinie wurde ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie der multimodalen Therapie in Betracht gezogen.

6. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben (10 ungefärbte Schnitte (rutschfest), chirurgische Proben (Dicke 4–5 μm)) oder frischer Gewebeproben aus primären oder metastatischen Läsionen innerhalb von 3 Jahren. Wenn Teilnehmer keine Tumorgewebeproben bereitstellen können, können sie nach der Beurteilung durch den Prüfer eingeschrieben werden, wenn sie andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen;
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben; Läsionen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, konnten nur dann in eine messbare Läsion einbezogen werden, wenn es nach der Strahlentherapie zu einem eindeutigen Krankheitsverlauf kam;

8. Das Organfunktionsniveau muss die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) lagen alle ≤ 2,5 ULN, und AST und ALT lagen beide ≤ 5,0 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden waren;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
   5. keine schwere Herzfunktionsstörung mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. Proteinurie ≤2+ oder ≤1000 mg/24h.
9. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie ist auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückgekehrt (mit Ausnahme asymptomatischer Laboranomalien wie ALP-Erhöhung, Hyperurikämie und Hyperglykämie, wie vom Prüfer beurteilt, und Toxizität ohne Sicherheitsrisiko, wie z Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 oder verringertes Hämoglobin ≥ 90 g/L, wie vom Prüfer beurteilt);
10. Bei prämenopausalen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss negativ sein und die Patientin darf nicht stillen; Alle eingeschlossenen Patienten sollten während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem ADC-Medikament mit einem Topoisomerase-I-Hemmer als Toxin;
2. Eine antineoplastische Therapie, einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation (vom Prüfarzt festgelegt) oder gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren), wurde innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszyklen (je nachdem, welcher Zeitpunkt gilt) verabreicht kürzer) vor der ersten Dosis; Mitomycin und Nitrosoharnstoffe wurden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
3. Patienten der Kohorte_B und Kohorte_C mit einer Immuntherapie in der Vorgeschichte und irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2 wurden ausgeschlossen;
4. Patienten der Kohorte_B und Kohorte_C, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Immunmedikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.) eingenommen haben, sollten ausgeschlossen werden;

5. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien oder ein atrioventrikulärer Block Ⅲ Grad, der eine klinische Intervention erfordert;
   2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen);
   3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kardiale Angioplastie oder Stentimplantation, Koronararterien-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
6. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., ausgenommen Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen ohne systemische Behandlung (wie Vitiligo und Psoriasis);
7. Andere bösartige Tumoren, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis fortgeschritten sind oder eine Behandlung erfordern, mit Ausnahme von radikalem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, radikaler Resektion von Carcinoma in situ, wie etwa Carcinoma in situ des Brust- und Prostatakrebses; Hinweise: Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml bei Prostatakrebsdiagnose (gemessen), die eine radikale Behandlung erhalten hatten und kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens ( PSA) waren zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt);
8. Eine Vorgeschichte einer (nichtinfektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder ein Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann;

9. Vor Beginn der Studienbehandlung müssen Sie Folgendes vorlegen:

   1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
   3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
10. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen medizinischen Eingriff erfordern; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen;
11. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation) erhalten hatten; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die die Strahlentherapie oder Operation 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hatten. Patienten mit kanzeröser Meningitis (Meningealmetastasen) wurden ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden. „Stabil“ wurde als asymptomatisch, stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidmedikation für die gesamten vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung definiert.
12. Patienten mit klinischen Symptomen oder wiederholter Drainage von Pleura-, Bauch-, Beckenerguss, Perikarderguss;
13. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Mensch-Maus-Antikörper oder einen der sonstigen Bestandteile von BL-B01D1;
14. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT);
15. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 103 IE/ml) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze);
16. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.;
17. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis);
18. Personen mit einer Vorgeschichte von Psychopharmakamissbrauch und der Unfähigkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, oder psychischen Störungen;
19. Sonstige Umstände, die der Ermittler für die Teilnahme an der Verhandlung als ungeeignet erachtete.