En studie av BL-B01D1, SI-B003 och BL-B01D1+SI-B003 vid behandling av återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer och andra gynekologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Alla försökspersoner deltog frivilligt i studien och undertecknade informerat samtycke;
2. Kvinnor i åldern ≥18 år och ≤75 år;
3. Förväntad överlevnadstid ≥3 månader;
4. ECOG 0-1;

5. Återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer och andra gynekologiska maligniteter (inklusive men inte begränsade till livmoderhalscancer, endometriecancer, äggstockscancer, äggledarcancer) bekräftad av histopatologi och/eller cytologi efter misslyckande eller intolerans mot standardbehandling eller för vilka ingen standardbehandling finns för närvarande tillgängliga:

   1. Cohort_A, Cohort_C-patienter som tidigare har misslyckats eller är intoleranta mot standardterapi eller som för närvarande inte har någon standardterapi: 1) livmoderhalscancer eller endometriecancer (eller PD-1/PD-L1-immunterapi för kvalificerade patienter som MSI-H) och inte kvalificerade för kirurgi eller strålbehandling; 2) epitelial äggstockscancer, äggledarecancer eller primär peritonealcancer; Patienter med platinaresistent återfall (< 6 månader mellan återfall eller progression och den sista (minst 4 cyklerna) av en tidigare platinabaserad regim) som hade misslyckats med standardterapi efter minst två behandlingslinjer (vilket kan inkludera patienter med en BRCA-mutation eller HRD-positiv som hade misslyckats med behandling med PARP-hämmare) uppfyllde något av följande kriterier. Eller patienter med platinakänsligt återfall som hade misslyckats med standardterapi (≥6 månader mellan återfall eller progression och den sista platinabaserade kemoterapin av minst fyra tidigare cykler) efter minst tre behandlingslinjer (vilket kan inkludera patienter med en BRCA-mutation eller HRD-positiva som hade misslyckats med behandling med PARP-hämmare). Obs: Sjukdomsprogression eller återfall kräver bevis på radiografisk eller klinisk progression (t.ex. cytologisk rapport om ny ascites eller pleurautgjutning). En ökning av CA125 enbart kan inte användas som ett kriterium för sjukdomsprogression eller återfall.
   2. Cohort_B-patienter med misslyckande att ta emot eller intolerans mot minst en tidigare standardterapi eller ingen nuvarande standardterapi; Behandlingssvikt definierades som sjukdomsprogression under eller efter systemisk antitumörbehandling.

   Intolerans avser patienters vägran att fortsätta den ursprungliga behandlingen på grund av biverkningar av grad 3-4 efter att ha fått standardbehandling.

   Obs: Återfall eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista kemoterapin av multimodal terapi ansågs vara den första behandlingslinjen.

6. Samtycke till att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover (10 ofärgade snitt (anti-halk) kirurgiska prover (tjocklek 4-5μm)) eller färska vävnadsprover från primära eller metastaserande lesioner inom 3 år. Om deltagarna inte kan tillhandahålla tumörvävnadsprover kan de registreras om de uppfyller andra inklusions- och uteslutningskriterier, efter utvärderingen av utredaren;
7. Måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 definition; Lesioner som tidigare behandlats med strålning kunde inkluderas i en mätbar lesion endast om det fanns en säker sjukdomsprogression efter strålbehandling;

8. Organfunktionsnivå måste uppfylla följande kriterier:

   1. Blodrutin: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolut neutrofilantal (NEUT) ≥ 1,5 x 10 9 /L; Trombocytantal (PLT) ≥ 100x109/L;
   2. Njurfunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (enligt Cockcrofts och Gaults formel).
   3. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) var alla ≤2,5 ULN, och ASAT och ALAT var båda ≤5,0 ULN när levermetastaser var närvarande;
   4. koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen allvarlig hjärtdysfunktion med vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. proteinuri ≤2+ eller ≤1000mg/24h.
9. Toxiciteten av tidigare antineoplastisk behandling har återgått till ≤ grad 1 enligt definitionen av NCI-CTCAE v5.0 (förutom asymtomatiska laboratorieavvikelser som ALP-förhöjning, hyperurikemi och hyperglykemi, enligt bedömningen av utredaren, och toxicitet utan säkerhetsrisk, som t.ex. alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet, eller minskat hemoglobin ≥90g/L, enligt bedömningen av utredaren);
10. För premenopausala kvinnor med fertil ålder måste ett graviditetstest utföras inom 7 dagar före behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstestet måste vara negativt och patienten får inte vara ammande; Alla inskrivna patienter bör ta adekvat barriärpreventivmedel under hela behandlingscykeln och i 6 månader efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med ett ADC-läkemedel med en topoisomeras I-hämmare som toxin;
2. Antineoplastisk terapi, inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, definitiv strålbehandling, större kirurgi (utredare definierad) eller riktad terapi (inklusive småmolekylära tyrosinkinashämmare), har administrerats inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortare) före den första dosen; Mitomycin och nitrosoureas administrerades inom 6 veckor före den första dosen; Orala fluorouracilläkemedel såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen;
3. Cohort_B- och Cohort_C-patienter med en historia av immunterapi och grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit exkluderades;
4. Cohort_B- och Cohort_C-patienter som har använt immunodulatorer (inklusive men inte begränsat till tymosin, interleukin-2, interferon, etc.) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet bör uteslutas;

5. En historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

   1. allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulära arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulär blockering som kräver klinisk intervention;
   2. förlängt QT-intervall i vila (QTc > 450 msek hos män eller QTc > 470 msek hos kvinnor);
   3. hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtangioplastik eller stentimplantation, kransartär/perifer artär bypasstransplantation, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen;
6. Aktiva autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis som kräver systemisk behandling, reumatoid artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar och Hashimotos tyreoidit, etc., exklusive typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kan kontrolleras genom hudsjukdomsterapi, och ersättningsbehandling. utan systemisk behandling (såsom vitiligo och psoriasis);
7. Andra maligna tumörer som har utvecklats eller kräver behandling inom 5 år före den första dosen, förutom radikal basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, radikal resektion av karcinom in situ, såsom karcinom in situ av bröstet och prostatacancer; Noteringar: Patienter med lokaliserad lågriskprostatacancer (definierad som stadium ≤T2a, Gleason-poäng ≤6 och PSA < 10ng/ml vid prostatacancerdiagnos (uppmätt) som hade fått radikal behandling och inget biokemiskt återfall av prostataspecifikt antigen ( PSA) var berättigade att delta i denna studie);
8. En historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som kräver steroidbehandling, aktuell ILD/pneumonit eller misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening;

9. Innan studiebehandlingen påbörjas, presentera:

   1. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg)
   3. Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
10. Instabil djup ventrombos, arteriell trombos och lungemboli som kräver medicinsk intervention inom 6 månader före screening; Infusionsrelaterad trombos exkluderades;
11. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit (meningeala metastaser). Patienter som hade fått behandling för hjärnmetastaser (strålbehandling eller operation; Patienter med stabila hjärnmetastaser som hade slutat med strålbehandling eller operation 28 dagar före den första dosen var berättigade. Patienter med cancerös meningit (meningeala metastaser) exkluderades även om de behandlades och bedömdes vara stabila. Stabil definierades som att vara asymtomatisk, stabil och inte kräva steroidmedicinering under hela 4 veckor innan studiebehandling påbörjades;
12. Patienter med kliniska symtom eller upprepad dränering av pleural, buk, bäckenutgjutning, perikardiell utgjutning;
13. Patienter med en historia av allergi mot rekombinant humaniserad antikropp eller chimär antikropp från människa och mus eller mot något hjälpämne av BL-B01D1;
14. Tidigare organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (Allo-HSCT);
15. Human immunbristvirusantikropp (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA-kopiatal > 103 IE/ml) eller aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > detektionsgräns);
16. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, såsom svår lunginflammation, bakteriemi, sepsis, etc;
17. Deltog i en annan klinisk prövning inom 4 veckor före den första dosen (beräknat från tidpunkten för den sista dosen);
18. Personer med en historia av psykotropiskt drogmissbruk och oförmåga att sluta eller psykiska störningar;
19. Övriga omständigheter som utredaren ansåg olämpliga för deltagande i rättegången.