Une étude de BL-B01D1, SI-B003 et BL-B01D1 + SI-B003 dans le traitement du cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique et d'autres tumeurs malignes gynécologiques

Critère d'intégration:

1. Tous les sujets ont participé volontairement à l'étude et ont signé un consentement éclairé ;
2. Femmes âgées de ≥18 ans et ≤75 ans ;
3. Durée de survie attendue ≥ 3 mois ;
4. ECOG 0-1 ;

5. Cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique et autres tumeurs malignes gynécologiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le cancer de l'ovaire, le cancer des trompes de Fallope) confirmés par histopathologie et/ou cytologie après échec ou intolérance au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est actuellement disponible:

   1. Cohorte_A, Cohorte_C patients qui ont déjà échoué ou sont intolérants au traitement standard ou qui n'ont actuellement aucun traitement standard : 1) cancer du col de l'utérus ou de l'endomètre (ou immunothérapie PD-1/PD-L1 pour les patients éligibles tels que MSI-H) et inéligibles pour chirurgie ou radiothérapie; 2) cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope ou cancer péritonéal primitif ; Patients présentant une rechute résistante au platine (< 6 mois entre la rechute ou la progression et le dernier (au moins 4 cycles) d'un précédent traitement à base de platine) qui n'avaient pas répondu au traitement standard après au moins deux lignes de traitement (qui pouvaient inclure des patients mutation BRCA ou HRD positif qui avait échoué à un traitement par inhibiteur de PARP) répondait à l'un des critères suivants. Ou les patients avec une rechute sensible au platine qui avaient échoué au traitement standard (≥6 mois entre la rechute ou la progression et la dernière chimiothérapie à base de platine d'au moins quatre cycles précédents) après au moins trois lignes de traitement (qui pourraient inclure des patients avec une mutation BRCA ou HRD-positif qui avait échoué à un traitement par inhibiteur de PARP). Remarque : La progression ou la récidive de la maladie nécessite des preuves de progression radiographique ou clinique (par exemple, rapport cytologique d'une nouvelle ascite ou d'un épanchement pleural). Une augmentation de CA125 seule ne peut pas être utilisée comme critère de progression ou de récidive de la maladie.
   2. Patients de la cohorte_B avec incapacité à recevoir ou intolérance à au moins un traitement standard antérieur ou aucun traitement standard actuel ; L'échec du traitement a été défini comme la progression de la maladie pendant ou après un traitement antitumoral systémique.

   L'intolérance fait référence au refus des patients de poursuivre le régime initial en raison d'effets indésirables de grade 3-4 après avoir reçu un traitement standard.

   Remarque : La récidive ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie de la thérapie multimodale a été considérée comme la première ligne de traitement.

6. Consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux d'archives (10 coupes non colorées (anti-dérapantes) échantillons chirurgicaux (épaisseur 4-5 μm)) ou des échantillons de tissus frais de lésions primaires ou métastatiques dans les 3 ans. Si les participants ne peuvent pas fournir d'échantillons de tissus tumoraux, ils peuvent être inscrits s'ils répondent à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion, après l'évaluation de l'investigateur ;
7. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon la définition RECIST v1.1 ; Les lésions qui avaient été précédemment traitées par radiothérapie ne pouvaient être incluses dans une lésion mesurable que s'il y avait une progression définitive de la maladie après la radiothérapie ;

8. Le niveau de fonction organique doit répondre aux critères suivants :

   1. Routine sanguine : hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ; Nombre absolu de neutrophiles (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100×10 9 /L ;
   2. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
   3. Fonction hépatique : la bilirubine totale (TBIL≤ 1,5 LSN), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) étaient toutes ≤ 2,5 LSN, et l'AST et l'ALT étaient toutes deux ≤ 5,0 LSN en présence de métastases hépatiques ;
   4. fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ​​et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤1,5ULN ;
   5. pas de dysfonctionnement cardiaque sévère avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;
   6. protéinurie ≤2+ ou ≤1000mg/24h.
9. La toxicité de la thérapie antinéoplasique précédente est revenue à ≤ grade 1 tel que défini par NCI-CTCAE v5.0 (à l'exception des anomalies de laboratoire asymptomatiques telles que l'élévation de l'ALP, l'hyperuricémie et l'hyperglycémie, à en juger par l'investigateur, et la toxicité sans risque pour la sécurité, telle que alopécie, neurotoxicité périphérique de grade 2 ou diminution de l'hémoglobine ≥ 90 g/L, selon l'avis de l'investigateur) ;
10. Pour les femmes préménopausées en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement, le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif, et la patiente ne doit pas être en lactation ; Tous les patients inscrits doivent prendre une contraception barrière adéquate pendant tout le cycle de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un médicament ADC avec un inhibiteur de la topoisomérase I comme toxine ;
2. La thérapie antinéoplasique, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie, la radiothérapie définitive, la chirurgie majeure (définie par l'investigateur) ou la thérapie ciblée (y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules), a été administrée dans les 4 semaines ou 5 cycles de demi-vie (selon la période plus court) avant la première dose ; La mitomycine et les nitrosourées ont été administrées dans les 6 semaines précédant la première dose ; Médicaments oraux au fluorouracile tels que S-1, capécitabine ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose ;
3. Les patients des cohortes B et Cohorte_C ayant des antécédents d'immunothérapie et une EIr de grade ≥3 ou une myocardite liée au système immunitaire de grade ≥2 ont été exclus ;
4. Les patients des cohortes B et Cohort_C qui ont utilisé des immunomédulateurs (y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc.) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude doivent être exclus ;

5. Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. des anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires ou un bloc auriculo-ventriculaire de Ⅲ degré nécessitant une intervention clinique ;
   2. allongement de l'intervalle QT au repos (QTc > 450 msec chez l'homme ou QTc > 470 msec chez la femme) ;
   3. infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie cardiaque ou implantation de stent, pontage aortocoronarien/artère périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose ;
6. Maladies auto-immunes actives et maladies inflammatoires, telles que le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis nécessitant un traitement systémique, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies intestinales inflammatoires et la thyroïdite de Hashimoto, etc., à l'exclusion du diabète sucré de type I, de l'hypothyroïdie qui ne peut être contrôlée que par une thérapie de remplacement et des maladies de la peau sans traitement systémique (comme le vitiligo et le psoriasis);
7. Autres tumeurs malignes qui ont progressé ou nécessitent un traitement dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire radical de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie, de la résection radicale du carcinome in situ, tel que le carcinome in situ du sein et cancer de la prostate; Remarques : Patients atteints d'un cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme stade ≤T2a, score de Gleason ≤6 et PSA < 10 ng/mL au moment du diagnostic du cancer de la prostate (tel que mesuré) qui avaient reçu un traitement radical et aucune récidive biochimique de l'antigène spécifique de la prostate ( PSA) étaient éligibles pour participer à cette étude);
8. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie interstitielle (non infectieuse) nécessitant un traitement aux stéroïdes, maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie actuelle ou suspicion de maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage ;

9. Avant le début du traitement de l'étude, présentez :

   1. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg)
   3. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
10. Thrombose veineuse profonde instable, thrombose artérielle et embolie pulmonaire nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois précédant le dépistage ; La thrombose liée à la perfusion a été exclue ;
11. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse (métastases méningées). Les patients ayant reçu un traitement pour les métastases cérébrales (radiothérapie ou chirurgie ; les patients présentant des métastases cérébrales stables qui avaient arrêté la radiothérapie ou la chirurgie 28 jours avant la première dose étaient éligibles. Les patients atteints de méningite cancéreuse (métastases méningées) étaient exclus même s'ils étaient traités et jugés stables. Stable était défini comme étant asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de médication stéroïdienne pendant 4 semaines complètes avant le début du traitement à l'étude ;
12. Patients présentant des symptômes cliniques ou un drainage répété d'épanchement pleural, abdominal, pelvien, d'épanchement péricardique ;
13. Patients ayant des antécédents d'allergie à l'anticorps humanisé recombinant ou à l'anticorps chimérique humain-souris ou à l'un des excipients de BL-B01D1 ;
14. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (Allo-HSCT) ;
15. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb) positif, tuberculose active, infection par le virus de l'hépatite B active (nombre de copies d'ADN du VHB > 103 UI/ml) ou infection par le virus de l'hépatite C active (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC > limite de détection) ;
16. Infection active nécessitant un traitement systémique, telle qu'une pneumonie grave, une bactériémie, une septicémie, etc. ;
17. Participé à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose (calculé à partir du moment de la dernière dose);
18. Les personnes ayant des antécédents d'abus de drogues psychotropes et d'incapacité à arrêter de fumer ou de troubles mentaux ;
19. Autres circonstances que l'investigateur a jugées inappropriées pour participer à l'essai.