En studie av BL-B01D1, SI-B003 og BL-B01D1+SI-B003 i behandling av tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft og andre gynekologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Alle forsøkspersoner deltok frivillig i studien og signerte informert samtykke;
2. Kvinner i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft og andre gynekologiske maligniteter (inkludert men ikke begrenset til livmorhalskreft, endometriekreft, eggstokkreft, egglederkreft) bekreftet av histopatologi og/eller cytologi etter svikt eller intoleranse mot standardbehandling eller som det for øyeblikket ikke finnes standardbehandling for tilgjengelig:

   1. Kohort_A, Kohort_C pasienter som tidligere har mislyktes eller er intolerante overfor standardbehandling eller som for øyeblikket ikke har noen standardbehandling: 1) livmorhalskreft eller endometriekreft (eller PD-1/PD-L1 immunterapi for kvalifiserte pasienter som MSI-H) og ikke kvalifisert for kirurgi eller strålebehandling; 2) epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller primær peritoneal kreft; Pasienter med platinaresistent tilbakefall (< 6 måneder mellom tilbakefall eller progresjon og siste (minst 4 sykluser) av et tidligere platinabasert regime) som hadde mislyktes med standardbehandling etter minst to behandlingslinjer (som kan omfatte pasienter med en BRCA-mutasjon eller HRD-positive som hadde mislyktes med PARP-hemmerbehandling) oppfylte ett av følgende kriterier. Eller pasienter med platinasensitivt tilbakefall som hadde mislykket standardbehandling (≥6 måneder mellom tilbakefall eller progresjon og den siste platinabaserte kjemoterapien av minst fire tidligere sykluser) etter minst tre behandlingslinjer (som kan inkludere pasienter med en BRCA-mutasjon eller HRD-positive som hadde mislyktes med PARP-hemmerbehandling). Merk: Sykdomsprogresjon eller tilbakefall krever bevis på radiografisk eller klinisk progresjon (f.eks. cytologisk rapport om ny ascites eller pleural effusjon). En økning i CA125 alene kan ikke brukes som et kriterium for sykdomsprogresjon eller tilbakefall.
   2. Kohort_B-pasienter med manglende evne til å motta eller intoleranse overfor minst én tidligere standardbehandling eller ingen gjeldende standardbehandling; Behandlingssvikt ble definert som sykdomsprogresjon under eller etter systemisk antitumorbehandling.

   Intoleranse refererer til at pasienter nekter å fortsette det opprinnelige regimet på grunn av grad 3-4 bivirkninger etter å ha mottatt standardbehandling.

   Merk: Tilbakefall eller sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste kjemoterapi av multimodal terapi ble ansett som første behandlingslinje.

6. Samtykke til å gi arkiverte tumorvevsprøver (10 ufargede snitt (anti-skli) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller ferske vevsprøver fra primære eller metastatiske lesjoner innen 3 år. Hvis deltakerne ikke kan gi tumorvevsprøver, kan de registreres dersom de oppfyller andre inklusjons- og eksklusjonskriterier, etter evalueringen av etterforskeren;
7. Må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-definisjon; Lesjoner som tidligere var behandlet med strålebehandling kunne bare inkluderes i en målbar lesjon dersom det var sikker sykdomsprogresjon etter strålebehandling;

8. Organfunksjonsnivå må oppfylle følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolutt nøytrofiltall (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Blodplateantall (PLT) ≥ 100×109/L;
   2. Nyrefunksjon: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen).
   3. Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN når levermetastaser var tilstede;
   4. koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %;
   6. proteinuri ≤2+ eller ≤1000mg/24t.
9. Toksisiteten til tidligere antineoplastisk behandling har gått tilbake til ≤ grad 1 som definert av NCI-CTCAE v5.0 (bortsett fra asymptomatiske laboratorieavvik som ALP-høyde, hyperurikemi og hyperglykemi, som vurdert av utrederen, og toksisitet uten sikkerhetsrisiko, som f.eks. alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet eller redusert hemoglobin ≥90g/L, vurdert av etterforskeren);
10. For premenopausale kvinner med fertil alder må det utføres en graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten må være negativ, og pasienten må ikke være ammende; Alle påmeldte pasienter bør ta adekvat barriereprevensjon under hele behandlingssyklusen og i 6 måneder etter avsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med et ADC-medikament med en topoisomerase I-hemmer som toksin;
2. Antineoplastisk terapi, inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi (utforskerdefinert) eller målrettet terapi (inkludert småmolekylære tyrosinkinasehemmere), har blitt administrert innen 4 uker eller 5 halveringssykluser (avhengig av hva som er kortere) før den første dosen; Mitomycin og nitrosoureas ble administrert innen 6 uker før den første dosen; Orale fluorouracilmedisiner som S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose;
3. Kohort_B og Cohort_C pasienter med en historie med immunterapi og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt ble ekskludert;
4. Kohort_B- og Cohort_C-pasienter som har brukt immunmodulatorer (inkludert men ikke begrenset til tymosin, interleukin-2, interferon, etc.) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet bør utelukkes;

5. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

   1. alvorlig hjerterytme eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon;
   2. forlenget QT-intervall i hvile (QTc > 450 msek hos menn eller QTc > 470 msek hos kvinner);
   3. hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, koronararterie/perifer arterie-bypassgrafting, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose;
6. Aktive autoimmune sykdommer og inflammatoriske sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, psoriasis som krever systemisk behandling, revmatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer og Hashimotos tyreoiditt, etc., unntatt type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun kan kontrolleres ved hudsykdomsterapi, og erstatningsbehandling uten systemisk behandling (som vitiligo og psoriasis);
7. Andre ondartede svulster som har utviklet seg eller krever behandling innen 5 år før første dose, bortsett fra radikalt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, radikal reseksjon av karsinom in situ, slik som carcinoma in situ brystkreft og prostatakreft; Merknader: Pasienter med lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og PSA < 10ng/ml ved prostatakreftdiagnose (som målt) som hadde fått radikal behandling og ingen biokjemisk tilbakefall av prostataspesifikt antigen ( PSA) var kvalifisert til å delta i denne studien);
8. En historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krever steroidbehandling, nåværende ILD/pneumonitt, eller mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening;

9. Før oppstart av studiebehandling, presenter:

   1. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg)
   3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Ustabil dyp venetrombose, arteriell trombose og lungeemboli som krever medisinsk intervensjon innen 6 måneder før screening; Infusjonsrelatert trombose ble ekskludert;
11. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt (meningeale metastaser). Pasienter som hadde mottatt behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller kirurgi; Pasienter med stabile hjernemetastaser som hadde stoppet strålebehandling eller kirurgi 28 dager før første dose var kvalifisert. Pasienter med kreftmeningitt (meningeale metastaser) ble ekskludert selv om de ble behandlet og vurdert å være stabile. Stabil ble definert som å være asymptomatisk, stabil og ikke kreve steroidmedisin i hele 4 uker før studiebehandling startet;
12. Pasienter med kliniske symptomer eller gjentatt drenering av pleural, abdominal, bekkenvæske, perikardiell effusjon;
13. Pasienter med en historie med allergi mot rekombinant humanisert antistoff eller human-mus kimært antistoff eller noen hjelpestoffer av BL-B01D1;
14. Tidligere organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (Allo-HSCT);
15. Humant immunsviktvirusantistoff (HIVAb) positivt, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-DNA-kopinummer > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA > deteksjonsgrense);
16. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, slik som alvorlig lungebetennelse, bakteriemi, sepsis, etc;
17. Deltok i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose (beregnet fra tidspunktet for siste dose);
18. Personer med en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og manglende evne til å slutte eller psykiske lidelser;
19. Andre forhold som etterforskeren anså som upassende for deltakelse i rettssaken.