En undersøgelse af BL-B01D1, SI-B003 og BL-B01D1+SI-B003 i behandling af tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft og andre gynækologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Alle forsøgspersoner deltog frivilligt i undersøgelsen og underskrev informeret samtykke;
2. Kvinder i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft og andre gynækologiske maligniteter (herunder, men ikke begrænset til livmoderhalskræft, endometriecancer, ovariecancer, æggeledercancer) bekræftet af histopatologi og/eller cytologi efter svigt eller intolerance over for standardbehandling, eller for hvilke der i øjeblikket ikke findes standardbehandling ledig:

   1. Cohort_A, Cohort_C-patienter, der tidligere har svigtet eller er intolerante over for standardbehandling, eller som i øjeblikket ikke har nogen standardbehandling: 1) livmoderhalskræft eller endometriecancer (eller PD-1/PD-L1-immunterapi for kvalificerede patienter såsom MSI-H) og ikke kvalificerede til kirurgi eller strålebehandling; 2) epitelial ovariecancer, æggeledercancer eller primær peritoneal cancer; Patienter med platinresistent tilbagefald (< 6 måneder mellem tilbagefald eller progression og den sidste (mindst 4 cyklusser) af et tidligere platinbaseret regime), som havde svigtet standardbehandling efter mindst to behandlingslinjer (som kunne omfatte patienter med en BRCA-mutation eller HRD-positiv, som havde mislykket PARP-hæmmerbehandling) opfyldte et af følgende kriterier. Eller patienter med platinfølsomt tilbagefald, som havde svigtet standardbehandling (≥6 måneder mellem tilbagefald eller progression og den sidste platinbaserede kemoterapi i mindst fire tidligere cyklusser) efter mindst tre behandlingslinjer (som kunne omfatte patienter med en BRCA-mutation eller HRD-positive, som havde mislykket PARP-hæmmerbehandling). Bemærk: Sygdomsprogression eller -tilbagefald kræver bevis for radiografisk eller klinisk progression (f.eks. cytologisk rapport om ny ascites eller pleuraeffusion). En stigning i CA125 alene kan ikke bruges som et kriterium for sygdomsprogression eller recidiv.
   2. Cohort_B-patienter med manglende modtagelse eller intolerance over for mindst én tidligere standardbehandling eller ingen nuværende standardterapi; Behandlingssvigt blev defineret som sygdomsprogression under eller efter systemisk antitumorbehandling.

   Intolerance refererer til patienters afvisning af at fortsætte den oprindelige behandling på grund af grad 3-4 bivirkninger efter at have modtaget standardbehandling.

   Bemærk: Tilbagefald eller sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste kemoterapi af multimodal terapi blev betragtet som den første behandlingslinje.

6. Samtykke til at levere arkiverede tumorvævsprøver (10 ufarvede snit (anti-slip) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller friske vævsprøver fra primære eller metastatiske læsioner inden for 3 år. Hvis deltagerne ikke kan levere tumorvævsprøver, kan de tilmeldes, hvis de opfylder andre inklusions- og eksklusionskriterier, efter undersøgelsen af ​​investigator;
7. Skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 definition; Læsioner, der tidligere var blevet behandlet med stråling, kunne kun inkluderes i en målbar læsion, hvis der var sikker sygdomsprogression efter strålebehandling;

8. Organfunktionsniveau skal opfylde følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hæmoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolut neutrofiltal (NEUT) ≥ 1,5×109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 100x109/L;
   2. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel).
   3. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN, når levermetastaser var til stede;
   4. koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunktion med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. proteinuri ≤2+ eller ≤1000mg/24 timer.
9. Toksiciteten af ​​tidligere antineoplastisk terapi er vendt tilbage til ≤ grad 1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske laboratorieabnormiteter såsom ALP-forhøjelse, hyperurikæmi og hyperglykæmi, som vurderet af investigator, og toksicitet uden sikkerhedsrisiko, som f.eks. alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet eller nedsat hæmoglobin ≥90g/L, som vurderet af investigator);
10. For præmenopausale kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten skal være negativ, og patienten må ikke være ammende; Alle tilmeldte patienter bør tage passende barriereprævention under hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter behandlingens afslutning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med et ADC-lægemiddel med en topoisomerase I-hæmmer som toksin;
2. Antineoplastisk terapi, inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi (defineret af investigator) eller målrettet terapi (inklusive små molekyle tyrosinkinasehæmmere), er blevet administreret inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) før den første dosis; Mitomycin og nitrosoureas blev administreret inden for 6 uger før den første dosis; Orale fluorouracil-lægemidler såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis;
3. Cohort_B og Cohort_C patienter med en historie med immunterapi og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis blev udelukket;
4. Cohort_B- og Cohort_C-patienter, der har brugt immunodulatorer (herunder, men ikke begrænset til, thymosin, interleukin-2, interferon osv.) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet bør udelukkes;

5. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   1. alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention;
   2. forlænget QT-interval i hvile (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder);
   3. myokardieinfarkt, ustabil angina, hjerteangioplastik eller stentimplantation, koronararterie/perifer arterie bypasstransplantation, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis;
6. Aktive autoimmune sygdomme og inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk behandling, leddegigt, inflammatoriske tarmsygdomme og Hashimotos thyroiditis osv., ekskl. type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres ved hudsygdomsbehandling og hudsygdomsbehandling. uden systemisk behandling (såsom vitiligo og psoriasis);
7. Andre ondartede tumorer, der har udviklet sig eller kræver behandling inden for 5 år før den første dosis, bortset fra radikalt basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, radikal resektion af carcinom in situ, såsom carcinoma in situ brystkræft og prostatacancer; Bemærkninger: Patienter med lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og PSA < 10ng/ml ved prostatacancerdiagnose (som målt), som havde modtaget radikal behandling og ingen biokemisk gentagelse af prostataspecifikt antigen ( PSA) var berettiget til at deltage i denne undersøgelse);
8. En historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der kræver steroidbehandling, nuværende ILD/pneumonitis eller mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening;

9. Inden påbegyndelse af studiebehandling skal du fremvise:

   1. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg)
   3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Ustabil dyb venetrombose, arteriel trombose og lungeemboli, der kræver medicinsk intervention inden for 6 måneder før screening; Infusionsrelateret trombose blev udelukket;
11. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis (meningeale metastaser). Patienter, der havde modtaget behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller operation; Patienter med stabile hjernemetastaser, som var stoppet med strålebehandling eller operation 28 dage før den første dosis, var berettigede. Patienter med cancermeningitis (meningeale metastaser) blev udelukket, selvom de blev behandlet og vurderet til at være stabile. Stabil blev defineret som værende asymptomatisk, stabil og ikke krævede steroidmedicin i hele 4 uger før start af undersøgelsesbehandling;
12. Patienter med kliniske symptomer eller gentagen dræning af pleural, abdominal, bækkenvæske, perikardiel effusion;
13. Patienter med en historie med allergi over for rekombinant humaniseret antistof eller human-mus kimært antistof eller over for et hvilket som helst hjælpestof af BL-B01D1;
14. Tidligere organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (Allo-HSCT);
15. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV RNA > detektionsgrænse);
16. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis, etc;
17. Deltog i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (beregnet fra tidspunktet for den sidste dosis);
18. Personer med en historie med psykotropisk stofmisbrug og manglende evne til at holde op eller psykiske lidelser;
19. Andre forhold, som efterforskeren fandt uhensigtsmæssige til deltagelse i retssagen.