Um estudo de BL-B01D1, SI-B003 e BL-B01D1+SI-B003 no tratamento de câncer cervical recorrente ou metastático e outras neoplasias ginecológicas

Critério de inclusão:

1. Todos os indivíduos participaram voluntariamente do estudo e assinaram o consentimento informado;
2. Mulheres com idade ≥18 anos e ≤75 anos;
3. Tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Câncer cervical recorrente ou metastático e outras malignidades ginecológicas (incluindo, entre outros, câncer cervical, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer de trompas de falópio) confirmado por histopatologia e/ou citologia após falha ou intolerância ao tratamento padrão ou para o qual nenhum tratamento padrão é atualmente disponível:

   1. Coorte_A, Coorte_C pacientes que falharam anteriormente ou são intolerantes à terapia padrão ou que atualmente não têm terapia padrão: 1) câncer cervical ou endometrial (ou imunoterapia PD-1/PD-L1 para pacientes elegíveis, como MSI-H) e inelegíveis para cirurgia ou radioterapia; 2) câncer epitelial de ovário, câncer de tuba uterina ou câncer peritoneal primário; Pacientes com recaída resistente à platina (< 6 meses entre a recaída ou progressão e o último (pelo menos 4 ciclos) de um regime anterior à base de platina) que falharam na terapia padrão após pelo menos duas linhas de tratamento (que podem incluir pacientes com mutação BRCA ou HRD-positivo que falhou na terapia com inibidor de PARP) atendeu a qualquer um dos seguintes critérios. Ou pacientes com recidiva sensível à platina que falharam na terapia padrão (≥6 meses entre recaída ou progressão e a última quimioterapia à base de platina de pelo menos quatro ciclos anteriores) após pelo menos três linhas de tratamento (que podem incluir pacientes com uma mutação BRCA ou HRD-positivo que falhou na terapia com inibidores de PARP). Nota: A progressão ou recorrência da doença requer evidência de progressão radiográfica ou clínica (por exemplo, relatório citológico de nova ascite ou derrame pleural). Um aumento no CA125 sozinho não pode ser usado como critério para progressão ou recorrência da doença.
   2. Pacientes da Coorte_B com falha em receber ou intolerância a pelo menos uma terapia padrão anterior ou nenhuma terapia padrão atual; A falha do tratamento foi definida como progressão da doença durante ou após a terapia antitumoral sistêmica.

   A intolerância refere-se à recusa dos pacientes em continuar o regime original devido a reações adversas de grau 3-4 após receberem o tratamento padrão.

   Nota: A recorrência ou progressão da doença dentro de 6 meses após a última quimioterapia de terapia multimodal foi considerada como primeira linha de tratamento.

6. Consentimento para fornecer espécimes de tecido tumoral de arquivo (10 seções não coradas (antiderrapante) espécimes cirúrgicos (espessura 4-5 μm)) ou amostras de tecido fresco de lesões primárias ou metastáticas dentro de 3 anos. Caso os participantes não possam fornecer amostras de tecido tumoral, podem ser inscritos desde que atendam a outros critérios de inclusão e exclusão, após avaliação do investigador;
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1; Lesões previamente tratadas com radiação poderiam ser incluídas em uma lesão mensurável apenas se houvesse progressão definitiva da doença após a radioterapia;

8. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina de sangue: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault).
   3. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) eram todas ≤2,5 LSN, e AST e ALT eram ambas ≤5,0 LSN quando a metástase hepática estava presente;
   4. função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN;
   5. sem disfunção cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   6. proteinúria ≤2+ ou ≤1000mg/24h.
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou a ≤ grau 1, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto por anormalidades laboratoriais assintomáticas, como elevação de ALP, hiperuricemia e hiperglicemia, conforme julgado pelo investigador, e toxicidade sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou diminuição da hemoglobina ≥90g/L, conforme julgado pelo investigador);
10. Para mulheres na pré-menopausa com potencial para engravidar, um teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do início do tratamento, o teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo e a paciente não deve estar amamentando; Todos os pacientes inscritos devem tomar contracepção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um medicamento ADC com um inibidor da topoisomerase I como toxina;
2. A terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte (definida pelo investigador) ou terapia direcionada (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas), foi administrada dentro de 4 semanas ou 5 ciclos de meia-vida (o que for mais curto) antes da primeira dose; A mitomicina e as nitrosouréias foram administradas 6 semanas antes da primeira dose; Fármacos de fluorouracila orais como S-1, capecitabina ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
3. Os pacientes das Coortes_B e Coortes_C com histórico de imunoterapia e grau ≥3 irAE ou grau ≥2 miocardite relacionada ao sistema imunológico foram excluídos;
4. Os pacientes da Coorte_B e da Coorte_C que usaram imunomeduladores (incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2, interferon, etc.) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo devem ser excluídos;

5. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

   1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares ou bloqueio atrioventricular de Ⅲ grau que requerem intervenção clínica;
   2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres);
   3. infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose;
6. Doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias e tireoidite de Hashimoto, etc., excluindo diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que só pode ser controlado por terapia de reposição e doenças de pele sem tratamento sistêmico (como vitiligo e psoríase);
7. Outros tumores malignos que progrediram ou requerem tratamento dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, ressecção radical de carcinoma in situ, como carcinoma in situ da mama e câncer de próstata; Notas: Pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, escore de Gleason ≤6 e PSA < 10ng/mL no diagnóstico de câncer de próstata (conforme medido) que receberam tratamento radical e sem recorrência bioquímica do antígeno específico da próstata ( PSA) foram elegíveis para participar deste estudo);
8. Uma história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que requer tratamento com esteroides, DPI atual/pneumonite ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por imagem na triagem;

9. Antes do início do tratamento do estudo, apresentar:

   1. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
   3. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
10. Trombose venosa profunda instável, trombose arterial e embolia pulmonar que requerem intervenção médica dentro de 6 meses antes da triagem; Trombose relacionada à infusão foi excluída;
11. Doentes com metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas). Pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia; pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​que interromperam a radioterapia ou cirurgia 28 dias antes da primeira dose foram elegíveis. Pacientes com meningite cancerosa (metástases meníngeas) foram excluídos mesmo que fossem tratados e considerados estáveis. Estável foi definido como sendo assintomático, estável e sem necessidade de medicação esteróide por 4 semanas completas antes de iniciar o tratamento do estudo;
12. Pacientes com sintomas clínicos ou drenagem repetida de derrame pleural, abdominal, pélvico, derrame pericárdico;
13. Pacientes com histórico de alergia a anticorpo humanizado recombinante ou anticorpo quimérico humano-camundongo ou a qualquer excipiente de BL-B01D1;
14. Transplante de órgão prévio ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (Allo-HSCT);
15. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > 103 UI/ml) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA > limite de detecção);
16. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc;
17. Participou de outro ensaio clínico até 4 semanas antes da primeira dose (calculado a partir do momento da última dose);
18. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de parar ou transtornos mentais;
19. Outras circunstâncias que o investigador julgou inadequadas para a participação no estudo.