Een studie van BL-B01D1, SI-B003 en BL-B01D1+SI-B003 bij de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker en andere gynaecologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Alle proefpersonen namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden geïnformeerde toestemming;
2. Vrouwen van ≥18 jaar en ≤75 jaar;
3. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
4. ECOG 0-1;

5. Recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker en andere gynaecologische maligniteiten (inclusief maar niet beperkt tot baarmoederhalskanker, endometriumkanker, eierstokkanker, eileiderkanker) bevestigd door histopathologie en/of cytologie na falen of intolerantie voor standaardbehandeling of waarvoor momenteel geen standaardbehandeling bestaat beschikbaar:

   1. Cohort_A, Cohort_C-patiënten die eerder faalden of intolerant zijn voor standaardtherapie of die momenteel geen standaardtherapie hebben: 1) baarmoederhalskanker of endometriumkanker (of PD-1/PD-L1-immunotherapie voor patiënten die hiervoor in aanmerking komen, zoals MSI-H) en die niet in aanmerking komen voor chirurgie of radiotherapie; 2) epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker; Patiënten met een platina-resistente terugval (< 6 maanden tussen terugval of progressie en de laatste (minstens 4 cycli) van een eerder op platina gebaseerd regime) bij wie de standaardbehandeling na minstens twee behandelingslijnen niet was aangeslagen (waaronder mogelijk patiënten met een BRCA-mutatie of HRD-positief bij wie PARP-remmertherapie niet had gefaald) voldeden aan een van de volgende criteria. Of patiënten met platinagevoelige terugval bij wie de standaardbehandeling (≥6 maanden tussen terugval of progressie en de laatste op platina gebaseerde chemotherapie van ten minste vier voorgaande cycli) niet was geslaagd na ten minste drie behandelingslijnen (waaronder mogelijk patiënten met een BRCA-mutatie of HRD-positief bij wie behandeling met PARP-remmers niet had gefaald). Opmerking: ziekteprogressie of -recidief vereist bewijs van radiografische of klinische progressie (bijv. cytologische melding van nieuwe ascites of pleurale effusie). Een toename van CA125 alleen kan niet worden gebruikt als criterium voor ziekteprogressie of -recidief.
   2. Cohort_B-patiënten die geen of intolerantie hebben voor ten minste één eerdere standaardtherapie of geen huidige standaardtherapie; Falen van de behandeling werd gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens of na systemische antitumortherapie.

   Intolerantie verwijst naar de weigering van patiënten om het oorspronkelijke regime voort te zetten vanwege graad 3-4 bijwerkingen na standaardbehandeling.

   Opmerking: recidief of ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste chemotherapie of multimodale therapie werd beschouwd als de eerste behandelingslijn.

6. Toestemming om binnen 3 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters (10 ongekleurde secties (antislip) chirurgische monsters (dikte 4-5μm)) of verse weefselmonsters van primaire of metastatische laesies te verstrekken. Als deelnemers geen tumorweefselmonsters kunnen verstrekken, kunnen ze worden ingeschreven als ze voldoen aan andere in- en exclusiecriteria, na de evaluatie van de onderzoeker;
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie; Laesies die eerder met bestraling waren behandeld, konden alleen in een meetbare laesie worden opgenomen als er duidelijke ziekteprogressie was na bestralingstherapie;

8. Het orgaanfunctieniveau moet aan de volgende criteria voldoen:

   1. Bloedroutine: hemoglobine (HGB) ≥ 90g/L; Absoluut aantal neutrofielen (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault).
   3. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL≤1,5 ULN), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) waren allemaal ≤2,5 ULN, en ASAT en ALAT waren beide ≤5,0 ULN wanneer levermetastasen aanwezig waren;
   4. stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5ULN;
   5. geen ernstige cardiale disfunctie met linkerventrikelejectiefractie ≥50%;
   6. proteïnurie ≤2+ of ≤1000mg/24u.
9. Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar ≤ graad 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische laboratoriumafwijkingen zoals ALP-verhoging, hyperurikemie en hyperglycemie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, en toxiciteit zonder veiligheidsrisico, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit of verlaagd hemoglobinegehalte ≥ 90 g/l, zoals beoordeeld door de onderzoeker);
10. Voor premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd, de serum- of urinezwangerschapstest moet negatief zijn en de patiënt mag geen borstvoeding geven; Alle ingeschreven patiënten dienen tijdens de gehele behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling adequate barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een ADC-medicijn met een topoisomerase I-remmer als toxine;
2. Antineoplastische therapie, waaronder chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie, grote operatie (gedefinieerd door de onderzoeker) of gerichte therapie (inclusief kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers), is toegediend binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee ook is). korter) vóór de eerste dosis; Mitomycine en nitrosourea werden binnen 6 weken vóór de eerste dosis toegediend; Orale fluorouracil-geneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
3. Cohort_B- en Cohort_C-patiënten met een voorgeschiedenis van immunotherapie en graad ≥3 irAE of graad ≥2 immuungerelateerde myocarditis werden uitgesloten;
4. Cohort_B- en Cohort_C-patiënten die immunomedulatoren hebben gebruikt (inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz.) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten worden uitgesloten;

5. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën of Ⅲ graad atrioventriculair blok dat klinische interventie vereist;
   2. verlengd QT-interval in rust (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen);
   3. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, bypassoperatie van de kransslagader/perifere arterie, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
6. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en thyroïditis van Hashimoto, enz., met uitzondering van diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gehouden door substitutietherapie, en huidziekten zonder systemische behandeling (zoals vitiligo en psoriasis);
7. Andere kwaadaardige tumoren die gevorderd zijn of behandeling vereisen binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, behalve radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, radicale resectie van carcinoom in situ, zoals carcinoma in situ van de borst en prostaatkanker; Opmerkingen: Patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 en PSA < 10 ng/ml bij de diagnose prostaatkanker (zoals gemeten) die een radicale behandeling hadden ondergaan en geen biochemisch recidief van prostaatspecifiek antigeen ( PSA) kwamen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek);
8. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereist, huidige ILD/pneumonitis, of vermoedelijke ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening;

9. Voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, presenteer:

   1. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg)
   3. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
10. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie waarvoor medische interventie binnen 6 maanden vóór screening vereist is; Infusiegerelateerde trombose was uitgesloten;
11. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Patiënten die een behandeling voor hersenmetastasen hadden ondergaan (radiotherapie of chirurgie; patiënten met stabiele hersenmetastasen die 28 dagen voor de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie of chirurgie, kwamen in aanmerking. Patiënten met kankerachtige meningitis (meningeale metastasen) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld. Stabiel werd gedefinieerd als asymptomatisch, stabiel en geen steroïdemedicatie nodig gedurende een volle 4 weken voordat met de studiebehandeling werd begonnen;
12. Patiënten met klinische symptomen of herhaalde drainage van pleurale, abdominale, bekkeneffusie, pericardiale effusie;
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor een van de hulpstoffen van BL-B01D1;
14. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (Allo-HSCT);
15. Humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIVAb) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B virusinfectie (HBV-DNA kopie aantal > 103 IE/ml) of actieve hepatitis C virusinfectie (HCV antilichaam positief en HCV-RNA > detectielimiet);
16. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.;
17. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voor de eerste dosis (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis);
18. Personen met een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en onvermogen om te stoppen of psychische stoornissen;
19. Andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast achtte voor deelname aan het onderzoek.