Valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'IBI308 nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato/refrattario (ORIENT-1)

Criterio di inclusione:

1. Istopatologicamente confermato linfoma di Hodgkin classico (cHL).
2. cHL recidivato/refrattario, che ha fallito la terapia di seconda linea e superiore (inclusa la radioterapia e il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, ASCT); il soggetto senza risposta o con progressione dopo ASCT è idoneo.
3. Almeno una malattia misurabile (asse lungo>15 mm o asse corto>10 mm, con captazione su 18FDG-PET)
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.
5. Modulo di consenso informato scritto firmato e disposto e in grado di rispettare le visite programmate e altri requisiti dello studio.
6. Età ≥ 18 anni.
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
8. I soggetti con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione durante il corso dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo:

   1. Conta delle cellule del sangue: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 × 109 / L; conta piastrinica (PLT) ≥ 50 × 109 / L; contenuto di emoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL; nessuna infusione di fattori stimolanti le colonie di granulociti, piastrine o globuli rossi negli ultimi 14 giorni.
   2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   3. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN.
   4. Funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH) nel range normale (possono essere arruolate anomalie del TSH dovute a cause non autoimmuni).

Criteri di esclusione:

1. Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare noto.
2. Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
3. - Ha ricevuto ASCT entro 90 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
4. Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
5. Partecipa attualmente a uno studio clinico interventistico, a meno che non partecipi a uno studio osservazionale o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
6. - Ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
7. Ricevuta l'ultima dose di radioterapia o terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia tumorale o embolizzazione arteriosa) entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco in studio; ricevuto l'ultima dose di nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
8. - Ricevuto trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 4 settimane dalla prima dose. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
9. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio o prevede di ricevere un vaccino vivo durante il periodo di studio.
10. - Ha subito un'operazione importante (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio o ferita aperta, ulcera o frattura.
11. Malattie autoimmuni attivate, note o sospette o storia della malattia con due anni prima dell'arruolamento. Vitiligine, psoriasi, perdita di capelli o malattia di Graves che non necessitano di trattamento sistemico in 2 anni, o ipotiroidismo che necessita solo di terapia sostitutiva con ormone tiroideo o diabete di tipo 1 che necessita solo di terapia sostitutiva con insulina è ammissibile per l'arruolamento.
12. Disturbi da immunodeficienza primaria noti.
13. Tubercolosi attiva.
14. Storia nota di trapianto di organi allogenici o di cellule staminali emopoietiche allogeniche.
15. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi anticorpo monoclonale o qualsiasi componente utilizzato nella loro preparazione.

16. Malattie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a:

    1. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo)
    2. Infezione grave attiva o scarsamente controllata
    3. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado Ⅲ-IV della New York Heart Association) o aritmia sintomatica scarsamente controllata
    4. Ipertensione arteriosa scarsamente controllata (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg) con trattamento standard
    5. Precedente evento di tromboembolia arteriosa, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio, entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    6. Precedente perdita di sangue pericolosa per la vita o sanguinamento gastrointestinale/varicoso di grado 3/4 che richiede infusione di sangue, intervento endoscopico o chirurgico entro 3 mesi dall'arruolamento
    7. Precedente trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico grave (trombosi causata da porta o catetere impiantato o trombosi venosa superficiale non sono considerati eventi tromboembolici gravi) entro 3 mesi prima dell'arruolamento
    8. Anamnesi di disordine metabolico non controllato, malattia sistemica o d'organo non maligna o reazione carcinomatosa secondaria, con alto rischio medico e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza
    9. Con encefalopatia epatica, sindrome epato-renale o cirrosi epatica di grado Child-Pugh B o superiore.
    10. Storia di ostruzione intestinale o delle seguenti malattie: malattia infiammatoria intestinale o resezione estesa dell'intestino (resezione parziale del colon o resezione estesa dell'intestino tenue, in concomitanza con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica
    11. Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o risultati anormali dei test di laboratorio che possono portare ai seguenti risultati: aumentare il rischio di partecipare allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e considerato dallo sperimentatore come "NON " idonei a partecipare a questo studio
17. Infezione da epatite B acuta o cronica attiva nota (è idoneo il soggetto portatore cronico di HBV o HBsAg non attivo) o da epatite C attiva acuta o cronica (è idoneo il soggetto negativo agli anticorpi HCV; è richiesto l'esame dell'RNA dell'HCV per il soggetto positivo agli anticorpi HCV, il soggetto è idoneo all'immatricolazione in caso di esito negativo)
18. - Storia di perforazione gastrointestinale e / o fistola entro 6 mesi prima dell'arruolamento
19. Soggetti con malattia polmonare interstiziale
20. Versamento incontrollato del terzo spazio, ad es. l'ascite o il versamento pleurico non possono essere drenati o controllati

21. Altri tumori maligni primitivi, ad eccezione di:

    1. Neoplasie curabili (ad es. carcinoma papillare della tiroide)
    2. Senza malattia attiva negli ultimi 5 anni e con rischio di recidiva molto basso
    3. Tumore cutaneo non melanoma o nevo lentigginoso maligno con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva;
    4. Carcinoma in situ adeguatamente trattato
22. Donne in gravidanza o in periodo di allattamento.