Visualizzazione delle cellule beta in pazienti con una storia di diabete gestazionale

Diabete gestazionale L'insulina è prodotta dalle cellule beta pancreatiche ed è necessaria per l'omeostasi ottimale del glucosio. Negli individui sani, la massa e la funzione delle cellule beta cambiano per adattarsi alle variazioni della richiesta di insulina nel corpo. Ad esempio, l'iperplasia delle cellule beta adattative, l'ipertrofia e l'iperfunzione si verificano in situazioni di aumento della domanda metabolica, come la gravidanza.

Nei roditori si osserva un aumento di 2-3 volte della massa delle cellule beta alla fine della gestazione. Al momento del parto, la funzione delle cellule beta e la massa delle cellule beta ritornano a livelli normali. Sebbene in misura minore rispetto ai roditori, anche nell'uomo sono stati condotti studi che indicano che la massa di cellule beta può aumentare durante la gravidanza e tornare alla normalità nella fase postpartum.

Quando non vi è una compensazione sufficiente durante la gravidanza a causa del fallimento dell'espansione o della funzione delle cellule beta, si verifica il diabete mellito gestazionale (GDM).

Il GDM complica il 2-5% delle gravidanze nelle donne caucasiche ed è caratterizzato da intolleranza al glucosio con esordio o prima diagnosi durante la gravidanza. Il GDM può avere gravi conseguenze sia per il bambino che per la madre. I rischi per il bambino includono macrosomia fetale e conseguenze sulla salute a lungo termine come obesità, ipertensione, dislipidemia, intolleranza al glucosio e diabete di tipo 2 (T2D). I rischi materni includono una maggiore probabilità di parto cesareo accompagnata da un aumentato rischio di morbilità materna.

Nelle donne con GDM, l'omeostasi del glucosio ritorna a livelli normali poco dopo il parto. Tuttavia, le donne con una singola gravidanza con diabete gestazionale presentano un deterioramento più rapido della sensibilità all'insulina e del compenso delle cellule beta rispetto alle donne senza una storia di diabete gestazionale. Queste donne hanno quindi un rischio 7 volte maggiore di sviluppare il T2D in futuro. Inoltre, le donne con una storia di GDM hanno un rischio 10 volte maggiore di sviluppare GDM nelle future gravidanze.

GDM e T2D La prevalenza di T2D nei Paesi Bassi è di 600.000-800.000 e ogni anno vengono diagnosticati circa 70.000 nuovi pazienti. I pazienti con T2D hanno un rischio 2-4 volte maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari. Queste complicanze riducono seriamente la qualità della vita e l'aspettativa di vita dei pazienti con T2D. Il peso di questa malattia non colpisce solo questi pazienti, ma anche la nostra società. I costi sanitari relativi al diabete ammontavano a 814 milioni di euro nel 2005 nei Paesi Bassi ei costi indiretti dovuti all'assenza dal lavoro non sono noti ma ritenuti sostanziali.

Il T2D è caratterizzato principalmente da una secrezione di insulina difettosa e dall'insulino-resistenza periferica. Si sviluppa cronicamente nel corso di anni o decenni prima che diventi evidente. All'inizio della progressione della malattia, le cellule beta pancreatiche rispondono all'insulino-resistenza iniziale aumentando la secrezione di insulina per preservare un livello di glucosio quasi normale. Nel corso del tempo la massa delle cellule beta si riduce gradualmente, portando a un calo della secrezione di insulina che causa iperglicemia. Il fallimento delle cellule beta dipende da diversi fattori come predisposizione genetica, scarso controllo dietetico, glucotossicità e lipotossicità, steatosi epatica e terapia stessa.

Nel processo di sviluppo della malattia si verificano molti cambiamenti secondari nel metabolismo, nella segnalazione ormonale e nella composizione corporea che sono difficili da discriminare da quelli che hanno inizialmente avviato il processo fisiopatologico. Pertanto, la patogenesi precoce del T2D non è ancora completamente compresa. I fattori di rischio per lo sviluppo del T2D si sovrappongono ai fattori di rischio per il GDM. Questi fattori di rischio comuni suggeriscono una causa sovrapposta della malattia.

Nei pazienti con GDM l'omeostasi del glucosio non può essere mantenuta in condizioni di aumento della domanda metabolica. Questo fatto, insieme all'aumento del rischio di sviluppare T2D in futuro, suggerisce una predisposizione specifica per la disfunzione delle cellule beta in questi pazienti.

Massa cellulare beta nel T2D Oltre al ben noto ruolo dell'insulino-resistenza periferica nella patogenesi precoce del T2D, ci sono anche prove che suggeriscono l'importanza della massa cellulare beta. Gli studi eseguiti su materiale autoptico di pazienti con T2D in varie popolazioni mostrano una massa di cellule beta significativamente ridotta. Questa riduzione potrebbe essere spiegata dalla morte accelerata delle cellule beta in questi pazienti. Tuttavia, potrebbe avere un ruolo anche una differenza genetica nella massa delle cellule beta. Sono state mostrate grandi variazioni nell'area delle cellule beta frazionarie tra gli individui nel periodo di crescita pre e postnatale. Inoltre, un recente studio di Brom et al. suggerisce che c'è una grande variazione nella massa delle cellule beta tra gli individui. In questo studio la massa cellulare beta è stata misurata in modo non invasivo in soggetti sani e in pazienti diabetici di tipo 1 mediante 111In-exendin-4 SPECT/CT. Mentre la massa di cellule beta in questi pazienti diabetici è risultata significativamente inferiore rispetto ai soggetti sani, in entrambi i gruppi è stata riscontrata un'ampia gamma di massa di cellule beta. Questi risultati sono in linea con uno studio precedente in cui sono stati trovati ampi intervalli nella massa di cellule beta nel pancreas ottenuti all'autopsia di soggetti diabetici e non diabetici.

Un deficit iniziale nella massa delle cellule beta potrebbe quindi svolgere un ruolo chiave nello sviluppo del T2D. I pazienti con una storia di GDM hanno un rischio significativamente maggiore di sviluppare T2D. Sebbene sia stato riscontrato un aumento della massa delle cellule beta nelle donne sane durante la gravidanza, non è ancora noto se i pazienti con GDM abbiano un deficit nella massa delle cellule beta. Sebbene si sappia poco sulla massa delle cellule beta nelle donne con una storia di GDM, è risaputo che queste donne hanno un difetto cronico nella funzione delle cellule beta che peggiora progressivamente negli anni successivi alla gravidanza e media il loro alto rischio di progressione verso il T2D. Questo deterioramento della funzione delle cellule beta inizia già nel primo anno dopo il parto, è in parte guidato dall'insulino-resistenza epatica, si verifica in presenza di iniziale tolleranza al glucosio normale e precede lo sviluppo di una tolleranza al glucosio anomala. Di conseguenza, le donne con una storia recente di GDM rappresentano una popolazione di pazienti in cui è presente una disfunzione delle cellule beta senza il potenziale effetto confondente dell'iperglicemia (e della conseguente glucotossicità).

La valutazione della massa delle cellule beta nelle donne con una storia di GDM potrebbe quindi essere molto utile per la nostra comprensione del ruolo della massa delle cellule beta nello sviluppo del T2D. Sarebbe di grande interesse esaminare se la popolazione di donne con una storia di diabete gestazionale, che hanno un rischio significativamente aumentato di sviluppare T2D, abbia una massa beta cellulare media inferiore rispetto alla popolazione di donne senza una storia di diabete gestazionale.

Anche per lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per il T2D, sarebbe vantaggiosa una maggiore conoscenza del ruolo della perdita di cellule beta nello sviluppo del T2D. Mentre i farmaci antidiabetici attuali e nuovi prendono di mira principalmente la secrezione e l'azione dell'insulina o l'assorbimento del glucosio, le prove degli esperimenti sugli animali suggeriscono la fattibilità della regolazione della massa delle cellule beta.

Imaging di cellule beta in vivo Una visualizzazione affidabile, sensibile e specifica delle cellule beta pancreatiche viventi in vivo è importante per ampliare la comprensione del ruolo della massa cellulare beta nell'insorgenza e nello sviluppo del T2D. Ciò potrebbe giovare a ulteriori ricerche sulle cause del fallimento delle cellule beta nel T2D e sulle opzioni terapeutiche per ritardare la progressiva perdita di cellule beta. A causa della natura multifattoriale della malattia T2D, è difficile definire una popolazione di studio per la valutazione della massa di cellule beta. I pazienti con una storia di GDM sarebbero una popolazione molto attraente da studiare in questo contesto come coorte a rischio per T2D. Questi pazienti hanno una chiara predisposizione allo sviluppo del T2D evidenziato dal loro aumentato rischio di sviluppare questa malattia e dal più rapido deterioramento della sensibilità all'insulina e del compenso delle cellule beta.

Imaging del recettore del GLP-1 mediante PET Per l'imaging specifico non invasivo delle cellule beta, i ricercatori hanno sviluppato un analogo del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) radiomarcato altamente specifico per le cellule beta che, dopo la radiomarcatura, può non essere rilevato in modo invasivo nel corpo umano. Il GLP-1 è un ormone incretinico che si lega specificamente alle cellule beta ed è responsabile della secrezione di insulina post-prandiale. È stata dimostrata la sua specificità per le cellule beta ed è stata stabilita una correlazione lineare tra la massa delle cellule beta e il segnale ottenuto con questo tracciante nei ratti.

L'imaging GLP-1R si è dimostrato adatto per l'imaging di tumori neuroendocrini pancreatici che producono insulina (IPPNET). Inoltre, la fattibilità della visualizzazione delle cellule beta trapiantate con l'imaging GLP-1R è stata dimostrata dall'imaging di isole autologhe trapiantate nel muscolo.