Wizualizacja komórek beta u pacjentek z cukrzycą ciążową w wywiadzie

Cukrzyca ciążowa Insulina jest wytwarzana przez komórki beta trzustki i jest potrzebna do utrzymania optymalnej homeostazy glukozy. U zdrowych osób masa i funkcja komórek beta zmienia się, aby dostosować się do zmian zapotrzebowania na insulinę w organizmie. Na przykład adaptacyjna hiperplazja, hipertrofia i nadczynność komórek beta występują w sytuacjach zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego, takich jak ciąża.

U gryzoni obserwuje się 2-3-krotny wzrost masy komórek beta pod koniec ciąży. Do czasu porodu funkcja komórek beta oraz masa komórek beta wracają do normalnego poziomu. Chociaż w mniejszym stopniu niż u gryzoni, również u ludzi przeprowadzono badania wskazujące, że masa komórek beta może wzrosnąć w czasie ciąży i powrócić do normy w okresie poporodowym.

Gdy nie ma wystarczającej kompensacji w czasie ciąży z powodu niepowodzenia ekspansji lub funkcji komórek beta, pojawia się cukrzyca ciążowa (GDM).

GDM wikła 2-5% ciąż u kobiet rasy kaukaskiej i charakteryzuje się nietolerancją glukozy z początkiem lub pierwszą diagnozą w czasie ciąży. GDM może mieć poważne konsekwencje zarówno dla dziecka, jak i dla matki. Zagrożenia dla dziecka obejmują makrosomię płodu, a także długoterminowe konsekwencje zdrowotne, takie jak otyłość, nadciśnienie, dyslipidemia, nietolerancja glukozy i cukrzyca typu 2 (T2D). Ryzyko dla matki obejmuje zwiększone prawdopodobieństwo cesarskiego cięcia, któremu towarzyszy zwiększone ryzyko zachorowalności matki.

U kobiet z GDM homeostaza glukozy wraca do normy wkrótce po porodzie. Jednak u kobiet z pojedynczą ciążą z cukrzycą ciążową dochodzi do szybszego pogorszenia wrażliwości na insulinę i kompensacji komórek beta w porównaniu z kobietami bez cukrzycy ciążowej w wywiadzie. Kobiety te mają zatem 7-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju T2D w przyszłości. Ponadto kobiety z wywiadem GDM mają 10-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju GDM w przyszłych ciążach.

GDM i T2D Częstość występowania T2D w Holandii wynosi 600 000-800 000 a każdego roku diagnozuje się ~70 000 nowych pacjentów. Pacjenci z T2D mają 2-4 razy większe ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Powikłania te poważnie obniżają jakość i oczekiwaną długość życia pacjentów z T2D. Ciężar tej choroby dotyka nie tylko tych pacjentów, ale także nasze społeczeństwo. Koszty opieki zdrowotnej związane z cukrzycą wyniosły w 2005 r. w Holandii 814 mln euro, a koszty pośrednie związane z brakiem pracy są nieznane, ale uważa się, że są znaczne.

T2D charakteryzuje się głównie upośledzonym wydzielaniem insuliny i obwodową opornością na insulinę. Rozwija się chronicznie przez lata do dziesięcioleci, zanim stanie się widoczne. We wczesnej fazie choroby komórki beta trzustki reagują na początkową oporność na insulinę, zwiększając wydzielanie insuliny, aby utrzymać prawie prawidłowy poziom glukozy. Z biegiem czasu masa komórek beta zmniejsza się stopniowo, prowadząc do spadku wydzielania insuliny, powodując hiperglikemię. Niewydolność komórek beta zależy od kilku czynników, takich jak predyspozycje genetyczne, zła kontrola diety, glukotoksyczność i lipotoksyczność, stłuszczenie wątroby i sama terapia.

W procesie rozwoju choroby dochodzi do wielu wtórnych zmian w metabolizmie, sygnalizacji hormonalnej i składzie ciała, które są trudne do odróżnienia od tych, które zapoczątkowały proces patofizjologiczny. Dlatego wczesna patogeneza T2D wciąż nie jest w pełni poznana. Czynniki ryzyka rozwoju T2D pokrywają się z czynnikami ryzyka GDM. Te wspólne czynniki ryzyka sugerują nakładającą się przyczynę choroby.

U chorych na GDM homeostaza glukozy nie może być utrzymana w warunkach zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Fakt ten, wraz ze zwiększonym ryzykiem rozwoju T2D w przyszłości, sugeruje specyficzną predyspozycję do dysfunkcji komórek beta u tych pacjentów.

Masa komórek beta w T2D Poza dobrze znaną rolą obwodowej oporności na insulinę we wczesnej patogenezie T2D istnieją również dowody sugerujące znaczenie masy komórek beta. Badania przeprowadzone na materiale autopsyjnym pacjentów z T2D w różnych populacjach wykazują istotnie zmniejszoną masę komórek beta. Zmniejszenie to można wytłumaczyć przyspieszoną śmiercią komórek beta u tych pacjentów. Genetyczna różnica w masie komórek beta może jednak również odgrywać pewną rolę. Wykazano duże różnice w ułamkowej powierzchni komórek beta między osobnikami w okresie wzrostu przed i po urodzeniu. Ponadto niedawne badanie przeprowadzone przez Broma i in. sugeruje, że istnieje duże zróżnicowanie masy komórek beta między osobnikami. W tym badaniu masę komórek beta mierzono nieinwazyjnie u zdrowych ochotników, jak również u pacjentów z cukrzycą typu 1 za pomocą 111In-eksendyny-4 SPECT/CT. Chociaż stwierdzono, że masa komórek beta u tych pacjentów z cukrzycą była znacznie niższa niż u osób zdrowych, w obu grupach stwierdzono szeroki zakres masy komórek beta. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których stwierdzono szerokie zakresy masy komórek beta w trzustce pobranej podczas sekcji zwłok osób z cukrzycą i osób bez cukrzycy.

Początkowy niedobór masy komórek beta może zatem odgrywać kluczową rolę w rozwoju T2D. Pacjenci z GDM w wywiadzie mają znacznie zwiększone ryzyko rozwoju T2D. Podczas gdy u zdrowych kobiet w czasie ciąży stwierdzono wzrost masy komórek beta, nie wiadomo jeszcze, czy pacjentki z GDM mają deficyt masy komórek beta. Chociaż niewiele wiadomo na temat masy komórek beta u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie, dobrze wiadomo, że kobiety te mają przewlekły defekt funkcji komórek beta, który stopniowo pogarsza się w latach po ciąży i pośredniczy w wysokim ryzyku progresji do T2D. To pogorszenie funkcji komórek beta rozpoczyna się już w pierwszym roku po porodzie, jest częściowo spowodowane insulinoopornością wątroby, ma miejsce przy początkowej prawidłowej tolerancji glukozy i poprzedza rozwój nieprawidłowej tolerancji glukozy. W związku z tym kobiety z cukrzycą ciążową w niedawnym wywiadzie stanowią populację pacjentów, w której występuje dysfunkcja komórek beta bez potencjalnego zakłócającego efektu hiperglikemii (i wynikającej z niej glukotoksyczności).

Ocena masy komórek beta u kobiet z GDM w wywiadzie może zatem być bardzo korzystna dla naszego zrozumienia roli masy komórek beta w rozwoju T2D. Byłoby bardzo interesujące zbadanie, czy populacja kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie, u których występuje istotnie zwiększone ryzyko rozwoju T2D, ma niższą średnią masę komórek beta w porównaniu z populacją kobiet bez cukrzycy ciążowej w wywiadzie.

Również dla rozwoju nowych opcji leczenia T2D, korzystna byłaby większa wiedza na temat roli utraty komórek beta w rozwoju T2D. Podczas gdy obecne i nowe leki przeciwcukrzycowe są ukierunkowane głównie na wydzielanie i działanie insuliny lub wychwyt glukozy, dowody z doświadczeń na zwierzętach wskazują na wykonalność regulacji masy komórek beta.

Obrazowanie komórek beta in vivo Wiarygodna, czuła i specyficzna wizualizacja żywych komórek beta trzustki in vivo jest ważna dla lepszego zrozumienia roli masy komórek beta w powstawaniu i rozwoju T2D. Może to przynieść korzyści w dalszych badaniach nad przyczynami niewydolności komórek beta w T2D i opcjach terapeutycznych opóźniających postępującą utratę komórek beta. Ze względu na wieloczynnikowy charakter choroby T2D zdefiniowanie badanej populacji do oceny masy komórek beta jest trudne. Pacjenci z cukrzycą ciążową w wywiadzie stanowiliby bardzo atrakcyjną populację do badania w tym kontekście jako kohorta ryzyka T2D. Chorzy ci mają wyraźną predyspozycję do rozwoju T2D, o czym świadczy zwiększone ryzyko rozwoju tej choroby oraz szybsze pogorszenie wrażliwości na insulinę i kompensacji komórek beta.

Obrazowanie receptora GLP-1 za pomocą PET W celu swoistego, nieinwazyjnego obrazowania komórek beta, badacze opracowali wysoce swoisty dla komórek beta, znakowany radioaktywnie analog GLP-1 na bazie eksendyny (glukagonopodobny peptyd-1), który po radioznakowaniu może nie- inwazyjnie wykryć w organizmie człowieka. GLP-1 jest hormonem inkretynowym, który specyficznie wiąże się z komórkami beta i jest odpowiedzialny za poposiłkowe wydzielanie insuliny. Wykazano jego specyficzność dla komórek beta oraz ustalono liniową korelację masy komórek beta i sygnału uzyskanego za pomocą tego znacznika u szczurów.

Wykazano, że obrazowanie GLP-1R jest odpowiednie do obrazowania guzów neuroendokrynnych trzustki wytwarzających insulinę (IPPNET). Ponadto wykazano wykonalność wizualizacji przeszczepionych komórek beta za pomocą obrazowania GLP-1R przez obrazowanie autologicznych wysepek przeszczepionych do mięśnia.