Anastrozolo, Palbociclib, Trastuzumab e Pertuzumab nella mammella metastatica HR-positiva, HER2-positiva

Criterio di inclusione:

• Donne o uomini con carcinoma mammario metastatico, malattia misurabile o valutabile incluse solo metastasi ossee (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] v1.1)
• Nessun precedente trattamento sistemico per carcinoma mammario metastatico
• Conferma patologica del carcinoma mammario metastatico diagnosticato mediante biopsia con ago centrale
• Carcinoma mammario metastatico con qualsiasi evidenza di positività ER o PR in ≥ 1% di cellule nei campioni bioptici da un sito primario o metastatico
• Evidenza di carcinoma mammario metastatico HER2 positivo in un sito primario o metastatico, se 3+ mediante un metodo IHC definito come colorazione uniforme della membrana per HER2 nel 10% o più delle cellule tumorali o dimostrare l'amplificazione del gene HER2 mediante un metodo ISH (sonda singola, numero medio di copie di HER2 ≥6,0 segnali/cella; rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda ≥2,0 con un numero medio di copie di HER2 ≥4,0 segnali/cella; rapporto HER2 a doppia sonda/sonda di enumerazione cromosomica (CEP) 17 ≥2,0 con un numero medio di copie di HER2 <4,0 segnali/cella; e rapporto HER2/CEP17 <2,0 con un numero medio di copie di HER2 ≥6,0 segnali/cella) o amplificato da FISH > 2,0. Un numero di copie medio elevato di HER2 (≥6,0 segnali/cella) è considerato positivo indipendentemente dal rapporto HER2/CEP17.
• Donne o uomini dai 18 anni in su
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Metastasi cerebrali stabili consentite (> 2 settimane, trattamento post-trattamento clinicamente stabile con intervento chirurgico +/- radiazioni o radiazioni da sole e senza steroidi)
• Ecocardiogramma transtoracico con frazione di eiezione > 50%

• Stato postmenopausale o ablazione ovarica con un agonista del GnRH come goserelin o leuprolide. Lo stato postmenopausale è definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Precedente ovariectomia bilaterale.
  • Precedenti radiazioni ovariche ai fini dell'ablazione.
  • Età ≥ 60 anni.
  • Età < 60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene o soppressione ovarica) e FSH, LH ed estradiolo nel range postmenopausale rispetto alla norma locale.
• Il consenso informato scritto prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo, inclusa la prevista collaborazione dei pazienti per il trattamento e il follow-up, deve essere ottenuto e documentato secondo i requisiti normativi locali
• Una TC basale del torace/addome/bacino e scintigrafia ossea o PET/TC
• Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Nota: i metodi raccomandati per il controllo delle nascite sono: l'uso coerente di un dispositivo intrauterino (IUD), metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o preservativi con schiuma contraccettiva), astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale) o sterilizzazione.

Gli uomini devono accettare di usare un preservativo e non generare un figlio per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia

Valori di laboratorio (≤ 28 giorni prima della registrazione)

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
• Conta piastrinica ≥ 75.000/ mm3
• mercurio >9 g/dL
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limiti superiori della norma (ULN)
• ALT e AST sieriche ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario metastatico HER2 negativo definito come 0 o 1+ da IHC o con un rapporto FISH (copia del gene HER2/cromosoma 17) <2 se IHC 2+ dal protocollo standard dell'istituto locale
• Qualsiasi trattamento precedente per carcinoma mammario metastatico. (esclusa la radioterapia ai fini dell'ablazione ovarica). Nota: la precedente terapia adiuvante con trastuzumab e pertuzumab è consentita dopo che è trascorsa una finestra di 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante.
• - Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia e farmaci biologici). Saranno ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina per scopi di fertilità.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 2 settimane precedenti
• Co-somministrazione con forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina), forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo) e substrati del CYP3A4 (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus). Per una tabella aggiornata di substrati, inibitori e induttori, accedere al seguente sito Web: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Vedi Appendice C.
• Metastasi cerebrali incontrollate
• Metastasi leptomeningee
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'89% a riposo in aria ambiente
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
  • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
  • Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di palbociclib (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Dipendenza da alcol o droghe in corso
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib, anastrozolo, trastuzumab o pertuzumab.