Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab a Pertuzumab u HR-pozitivních, HER2-pozitivních metastatických prsů

Kritéria pro zařazení:

• Ženy nebo muži s metastatickým karcinomem prsu, měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním, včetně pouze kostních metastáz (podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] v1.1)
• Žádná předchozí systémová léčba metastatického karcinomu prsu
• Patologické potvrzení metastatického karcinomu prsu diagnostikovaného biopsií jádrovou jehlou
• Metastatický karcinom prsu s jakýmkoli důkazem pozitivity ER nebo PR u ≥ 1 % buněk v bioptických vzorcích buď z primárního nebo metastatického místa
• Důkaz HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu buď v primárním nebo metastatickém místě, je-li 3+ metodou IHC definovanou jako jednotné membránové barvení na HER2 v 10 % nebo více nádorových buňkách nebo prokázání amplifikace genu HER2 metodou ISH (jediná sonda, průměrný počet kopií HER2 ≥6,0 signálů/buňku; poměr duální sondy HER2/CEP17 ≥2,0 s průměrným počtem kopií HER2 ≥4,0 signály/buňku; poměr duální sondy HER2/sonda enumerace chromozomů (CEP) 17 ≥2,0 s průměrným počtem kopií HER2 <4,0 signály/buňku a poměr HER2/CEP17 <2,0 s průměrným počtem kopií HER2 ≥6,0 signálů/buňku) nebo amplifikován pomocí FISH > 2,0. Vysoký průměrný počet kopií HER2 (≥6,0 signálů/buňku) je považován za pozitivní bez ohledu na poměr HER2/CEP17.
• Ženy nebo muži od 18 let
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Stabilní mozkové metastázy povoleny (> 2 týdny, klinicky stabilní po operaci +/- ozařování nebo ozařování samotné a bez steroidů)
• Transtorakální echokardiogram s ejekční frakcí > 50 %

• Postmenopauzální stav nebo ablace vaječníků s agonistou GnRH, jako je goserelin nebo leuprolid. Postmenopauzální stav je definován kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Předchozí bilaterální ooforektomie.
  • Předchozí ozáření vaječníků za účelem ablace.
  • Věk ≥ 60 let.
  • Věk < 60 a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu nebo ovariální suprese) a FSH, LH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místní normy.
• Písemný informovaný souhlas před zahájením specifických protokolových postupů, včetně očekávané spolupráce pacientů na léčbě a sledování, musí být získán a zdokumentován v souladu s místními regulačními požadavky
• Základní CT sken hrudníku/břicha/pánve a kostí nebo PET/CT
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před zahájením léčby
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Poznámka: Doporučené metody antikoncepce jsou: Důsledné používání nitroděložního tělíska (IUD), dvoubariérové ​​metody (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), sexuální abstinence (bez pohlavního styku) nebo sterilizace.

Muži musí souhlasit s používáním kondomu a nezplodit dítě po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po ukončení terapie

Laboratorní hodnoty (≤ 28 dní před registrací)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/ mm3
• Hg >9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Sérové ​​ALT a AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN

Kritéria vyloučení:

• HER2 negativní metastatický karcinom prsu definovaný jako 0 nebo 1+ podle IHC nebo s poměrem FISH (kopie genu HER2/chromozom 17) <2, pokud IHC 2+ podle standardního protokolu místní instituce
• Jakákoli předchozí léčba metastatického karcinomu prsu. (vyjma radiační terapie za účelem ovariální ablace). Poznámka: Předchozí adjuvantní léčba trastuzumabem a pertuzumabem je povolena po uplynutí 6měsíčního okna po dokončení adjuvantní terapie.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 2 týdnů od zahájení studovaného léku (včetně chemoterapie, radiační terapie a biologických léků). Pacienti, kteří dříve podstoupili endokrinní terapii pro účely neplodnosti, budou způsobilí.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
• Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 2 týdnů
• Současné podávání se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampin, karbamazepin, třezalka tečkovaná, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil a nafcilin), silné inhibitory CYP3A4 (např. nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol) a substráty CYP3A4 (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, sirotanyl, pimozid a silimusdin). Aktuální tabulku substrátů, inhibitorů a induktorů naleznete na následující webové stránce: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Viz příloha C.
• Nekontrolované metastázy v mozku
• Leptomeningeální metastázy
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Těžká porucha funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 89 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN
  • Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci palbociklibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s aktivní krvácející diatézou
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol
• Trvalá závislost na alkoholu nebo drogách
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením léčby)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociklib, anastrozol, trastuzumab nebo pertuzumab.