Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab und Pertuzumab bei HR-positiver, HER2-positiver metastasierter Brust

Einschlusskriterien:

• Frauen oder Männer mit metastasiertem Brustkrebs, messbarer oder auswertbarer Erkrankung, einschließlich Knochenmetastasen (gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1)
• Keine vorherige systemische Behandlung von metastasiertem Brustkrebs
• Pathologische Bestätigung von metastasiertem Brustkrebs, diagnostiziert durch Kernnadelbiopsie
• Metastasierter Brustkrebs mit Anzeichen von ER- oder PR-Positivität in ≥ 1 % der Zellen in Biopsieproben von einer primären oder metastasierten Stelle
• Nachweis von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs entweder an einer primären oder metastasierten Stelle, wenn 3+ durch eine IHC-Methode definiert als einheitliche Membranfärbung für HER2 in 10 % oder mehr der Tumorzellen oder eine HER2-Genamplifikation durch eine ISH-Methode (einzelne Sonde, durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale/Zelle, Dual-Sonden-HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl ≥ 4,0 Signale/Zelle, Dual-Sonden-HER2/Chromosomenzählungssonde (CEP) 17-Verhältnis ≥ 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Cop-Zahl < 4,0 Signale/Zelle und HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl ≥ 6,0 Signale/Zelle) oder amplifiziert durch FISH > 2,0. Eine hohe durchschnittliche Kopienzahl von HER2 (≥6,0 Signale/Zelle) gilt unabhängig vom HER2/CEP17-Verhältnis als positiv.
• Frauen oder Männer ab 18 Jahren
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Stabile Hirnmetastasen erlaubt (> 2 Wochen, klinisch stabile Nachbehandlung mit Operation +/- Bestrahlung oder Bestrahlung allein und ohne Steroide)
• Transthorakales Echokardiogramm mit Ejektionsfraktion > 50 %

• Postmenopausaler Status oder Ovarialablation mit einem GnRH-Agonisten wie Goserelin oder Leuprolid. Der postmenopausale Status wird durch eines der folgenden Kriterien definiert:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie.
  • Vorherige Bestrahlung der Eierstöcke zum Zweck der Ablation.
  • Alter ≥ 60 Jahre.
  • Alter < 60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen oder Ovarialsuppression) und FSH, LH und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokaler Normalwerte.
• Vor dem Beginn spezifischer Protokollverfahren, einschließlich der erwarteten Mitarbeit der Patienten bei der Behandlung und Nachsorge, muss eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt und gemäß den örtlichen behördlichen Vorschriften dokumentiert werden
• Ein Ausgangs-CT Brust/Bauch/Becken und Knochenscan oder PET/CT
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Hinweis: Empfohlene Methoden der Empfängnisverhütung sind: Die konsequente Anwendung eines Intrauterinpessars (IUP), Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum), sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr) oder Sterilisation.

Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie ein Kondom zu verwenden und kein Kind zu zeugen

Laborwerte (≤ 28 Tage vor Anmeldung)

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
• Hg > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serum ALT und AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

• HER2-negatives metastasierendes Brustkarzinom, definiert als 0 oder 1+ gemäß IHC oder mit einem FISH-Verhältnis (HER2-Genkopie/Chromosom 17) <2, wenn IHC 2+ gemäß dem Standardprotokoll der lokalen Institution
• Jede vorherige Behandlung von metastasiertem Brustkrebs. (ausgenommen Strahlentherapie zum Zweck der Ovarialablation). Hinweis: Eine vorherige adjuvante Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab ist nach Ablauf eines 6-monatigen Fensters nach Abschluss der adjuvanten Therapie zulässig.
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie und Biologika) Krebstherapien erhalten haben. Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie zu Fruchtbarkeitszwecken erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 2 Wochen
• Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampin, Carbamazepin, Johanniskraut, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin), starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol) und CYP3A4-Substrate (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus). Eine aktuelle Tabelle der Substrate, Inhibitoren und Induktoren finden Sie auf der folgenden Website: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Siehe Anhang C.
• Unkontrollierte Hirnmetastasen
• Leptomeningeale Metastasen
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe an Raumluft 89 % oder weniger beträgt
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Palbociclib erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Anhaltende Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als Verhütungsmethode nicht zulässig. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib, Anastrozol, Trastuzumab oder Pertuzumab zurückzuführen sind.