Apatinib con Pembrolizumab nei tumori maligni avanzati precedentemente trattati (APPEASE)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.

• Uno dei seguenti tumori maligni solidi avanzati che si qualifica per il trattamento standard di cura con pembrolizumab secondo l'approvazione della FDA:

  • Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che è progredito durante o dopo chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi dalla terapia neoadiuvante/adiuvante a base di platino. I pazienti possono aver ricevuto qualsiasi quantità di terapia a base di platino.
  • Tumori solidi MSI-H o dMMR non resecabili o metastatici che sono progrediti durante o dopo un trattamento precedente e non hanno opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti (incluso carcinoma colorettale MSI-H o dMMR che è progredito in seguito a trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan).
  • Adenocarcinoma ricorrente localmente avanzato o metastatico, gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) che esprime PD-L1 (come determinato da un test approvato dalla FDA) che è progredito durante o dopo due o più terapie sistemiche, inclusa la chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino e, se appropriato, terapia mirata a HER2/neu.
• I pazienti devono avere a disposizione ed essere disposti a fornire un campione di tessuto incluso in paraffina fissata in formalina dal tessuto d'archivio (ai pazienti che non possono fornire tessuto d'archivio verrà offerta una biopsia facoltativa; la mancanza di tessuto non sarà esclusa).
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. (Solo per i soggetti della Fase 2)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test delle urine è positivo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per almeno 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1.
• Adeguata funzione dell'organo come definito nel protocollo
• Recupero al basale o Grado ≤ 1 CTCAE v4 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato ed essere disposti a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento e progressione della malattia con una combinazione di un inibitore del VEGF e un inibitore del checkpoint immunitario. Non saranno esclusi i pazienti che sono stati trattati e sono progrediti con un inibitore del VEGF a singolo agente OPPURE con un inibitore del checkpoint immunitario.

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori.
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone equivalente.
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità.
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante secondo il giudizio clinico del medico curante. Sono ammissibili i soggetti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipotiroidismo o ipertiroidismo che non richiedono farmaci immunosoppressivi.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (deve essere completata prima della registrazione).
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo.
  • Presenza di una ferita che non guarisce.
  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare, condizioni psichiatriche con ideazione suicidaria attiva nell'ultimo anno; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad apatinib o pembrolizumab.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV rilevabile se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
• Il vaccino vivo entro 4 settimane dalla prima dose di pembrolizumab e durante il processo è vietato.
• Trasfusioni di globuli rossi concentrati o terapia con eritropoietina entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio a meno che la terapia con eritropoietina non sia stata utilizzata per mantenere una condizione stabile per almeno 1 mese prima dell'arruolamento.
• Radioterapia palliativa entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio. Procedure minori (es. posizionamento della porta, endoscopia con intervento) entro 2 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio sono consentiti.
• Chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o terapia sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4 ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nel protocollo ad eccezione dei corticosteroidi sistemici come definito nel protocollo. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione di almeno 5 emivite di eliminazione (o come clinicamente indicato) per i farmaci proibiti.