Apatinib mit Pembrolizumab bei vorbehandelten fortgeschrittenen malignen Erkrankungen (APPEASE)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.

• Eine der folgenden fortgeschrittenen soliden Malignome, die gemäß der FDA-Zulassung für die Standardbehandlung mit Pembrolizumab qualifiziert sind:

  • Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, das während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten einer neoadjuvanten/adjuvanten platinbasierten Therapie fortgeschritten ist. Die Patienten können eine beliebige Menge an platinbasierter Therapie erhalten haben.
  • Nicht resezierbare oder metastasierte solide MSI-H- oder dMMR-Tumoren, die während oder nach einer vorherigen Behandlung fortgeschritten sind und für die es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsoptionen gibt (einschließlich MSI-H- oder dMMR-Darmkrebs, der nach einer Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist).
  • Rezidivierendes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), das PD-L1 exprimiert (bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test), das unter oder nach zwei oder mehr systemischen Therapien, einschließlich Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie, und, gegebenenfalls HER2/neu-gerichtete Therapie.
• Die Patienten müssen eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeprobe aus Archivgewebe zur Verfügung haben und bereit sein, diese bereitzustellen (Patienten, die kein Archivgewebe zur Verfügung stellen können, wird eine optionale Biopsie angeboten; ein Mangel an Gewebe ist kein Ausschluss).
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. (Nur für Phase-2-Probanden)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
• Angemessene Organfunktion wie im Protokoll definiert
• Erholung auf den Ausgangswert oder CTCAE v4 Grad ≤ 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu erteilen und bereit sein, eine genehmigte Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, die den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit und Krankheitsprogression unter einer Kombination aus einem VEGF-Inhibitor und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor. Patienten, die mit einem Einzelwirkstoff-VEGF-Hemmer ODER einem Immun-Checkpoint-Hemmer behandelt wurden und eine Krankheitsprogression hatten, werden nicht ausgeschlossen.

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  • Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide.
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent.
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht wird. Patienten mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypothyreose oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressiven Medikamente benötigen, sind teilnahmeberechtigt.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
• Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert (muss vor der Registrierung abgeschlossen sein).
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
  • Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde.
  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankung, Pneumonitis, Lungenfibrose, psychiatrische Erkrankungen mit aktiven Suizidgedanken innerhalb des letzten Jahres; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Apatinib oder Pembrolizumab zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• - Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder nachweisbare HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
• Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis und während der Studie ist verboten.
• Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten oder Erythropoietin-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss, es sei denn, es wurde mindestens 1 Monat vor Studieneinschluss eine Erythropoietin-Therapie zur Aufrechterhaltung eines stabilen Zustands angewendet.
• Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation. Kleinere Eingriffe (z. Portplatzierung, Endoskopie mit Intervention) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation sind erlaubt.
• Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4 Grad ≥ 3).
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie im Protokoll beschrieben, mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden, wie im Protokoll definiert. Bei verbotenen Medikamenten sollte vor Beginn der Behandlung eine Auswaschphase von mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten (oder wie klinisch angezeigt) erfolgen.