Apatinib avec pembrolizumab dans les tumeurs malignes avancées précédemment traitées (APPEASE)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.

• L'une des tumeurs malignes solides avancées suivantes qui se qualifie pour le traitement standard de pembrolizumab selon l'approbation de la FDA :

  • Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ou dans les 12 mois d'un traitement néoadjuvant/adjuvant à base de platine. Les patients peuvent avoir reçu n'importe quelle quantité de thérapie à base de platine.
  • Tumeurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques qui ont progressé pendant ou après un traitement antérieur et qui n'ont pas d'options thérapeutiques alternatives satisfaisantes (y compris le cancer colorectal MSI-H ou dMMR qui a progressé après un traitement avec une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan).
  • Adénocarcinome récurrent localement avancé ou métastatique, de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (GEJ) exprimant PD-L1 (tel que déterminé par un test approuvé par la FDA) qui a progressé pendant ou après deux traitements systémiques ou plus, y compris la chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine et, le cas échéant, traitement ciblant HER2/neu.
• Les patients doivent avoir à disposition et être disposés à fournir un échantillon de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol à partir de tissus d'archives (les patients qui ne peuvent pas fournir de tissus d'archives se verront proposer une biopsie facultative ; le manque de tissu ne sera pas excluant).
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. (Pour les sujets de la phase 2 uniquement)
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole
• Récupération à la ligne de base ou au grade ≤ 1 CTCAE v4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé et être disposés à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur et progression de la maladie avec une combinaison d'un inhibiteur du VEGF et d'un inhibiteur du point de contrôle immunitaire. Les patients qui ont été traités et qui ont progressé avec un seul agent inhibiteur du VEGF OU un inhibiteur du point de contrôle immunitaire ne seront pas exclus.

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

  • Corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés.
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour d'équivalent prednisone.
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité.
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant selon le jugement clinique du médecin traitant. Les sujets atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de médicaments immunosuppresseurs sont éligibles.
• Greffe d'organe antérieure, y compris greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (doit être complétée avant l'inscription).
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• Maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital.
  • Présence d'une plaie non cicatrisante.
  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude, notamment la colite, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite, la fibrose pulmonaire, les troubles psychiatriques avec des idées suicidaires actives au cours de la dernière année ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'apatinib ou au pembrolizumab.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC détectable si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• Le vaccin vivant dans les 4 semaines suivant la première dose de pembrolizumab et pendant l'essai est interdit.
• Transfusions de concentrés de globules rouges ou thérapie à l'érythropoïétine dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, sauf si la thérapie à l'érythropoïétine a été utilisée pour maintenir un état stable pendant au moins 1 mois avant l'inscription.
• Radiothérapie palliative dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose des médicaments à l'étude. Procédures mineures (par ex. placement de port, endoscopie avec intervention) dans les 2 semaines suivant la première dose des médicaments à l'étude sont autorisés.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules ou thérapie expérimentale dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4 Grade ≥ 3).
• Sujets prenant des médicaments interdits tels que décrits dans le protocole à l'exception des corticostéroïdes systémiques tels que définis dans le protocole. Une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies d'élimination (ou selon les indications cliniques) doit avoir lieu pour les médicaments interdits avant le début du traitement.