Apatinib med Pembrolizumab i tidligere behandlede avancerede maligniteter (APPEASE)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.

• En af følgende avancerede solide maligniteter, der kvalificerer til standardbehandling med pembrolizumab i henhold til FDA-godkendelse:

  • Lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, der er udviklet under eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende/adjuverende platinbaseret behandling. Patienter kan have modtaget en hvilken som helst mængde platinbaseret terapi.
  • Ikke-operable eller metastatiske MSI-H eller dMMR solide tumorer, der er udviklet under eller efter forudgående behandling og ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder (herunder MSI-H eller dMMR kolorektal cancer, der er udviklet efter behandling med en fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan).
  • Tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk, gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) adenocarcinom, der udtrykker PD-L1 (som bestemt af en FDA-godkendt test), som er udviklet på eller efter to eller flere systemiske behandlinger, inklusive fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi og, hvis det er relevant, HER2/neu-målrettet behandling.
• Patienterne skal have tilgængelig og være villige til at give formalinfikseret paraffinindlejret vævsprøve fra arkivvæv (patienter, der ikke kan levere arkivvæv, vil blive tilbudt en valgfri biopsi; mangel på væv vil ikke være udelukkende).
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. (Kun for fase 2-emner)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis urintesten er positiv, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• ECOG Performance Status ≤ 1.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen
• Genopretning til baseline eller grad ≤ 1 CTCAE v4 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Patienter skal være i stand til at give informeret samtykke og være villige til at underskrive en godkendt samtykkeerklæring, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med og sygdomsprogression på en kombination af en VEGF-hæmmer og en immun checkpoint-hæmmer. Patienter, der er blevet behandlet med og har udviklet sig med en enkelt VEGF-hæmmer ELLER en immuncheckpoint-hæmmer, vil ikke blive udelukket.

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • Topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider.
  • Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednisonækvivalent.
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel efter behandlende læges kliniske vurdering. Personer med type 1-diabetes, vitiligo, psoriasis, hypothyroidisme eller hyperthyroidisme, der ikke kræver immunsuppressiv medicin, er kvalificerede.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika (skal udfyldes inden registrering).
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis.
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom.
  • Tilstedeværelse af et ikke-helende sår.
  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose, psykiatriske tilstande med aktive selvmordstanker inden for det seneste år; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som apatinib eller pembrolizumab.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Kendt historie med hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller påviselig HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
• Levende vaccine inden for 4 uger efter den første dosis af pembrolizumab og under forsøg er forbudt.
• Pakkede transfusioner af røde blodlegemer eller erytropoietinbehandling inden for 14 dage før studieindskrivningen, medmindre erytropoietinbehandling er blevet brugt til at opretholde en stabil tilstand i mindst 1 måned før optagelsen.
• Palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesmedicin. Mindre procedurer (f.eks. portplacering, endoskopi med intervention) inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesmedicin er tilladt.
• Kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller forsøgsbehandling inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4 Grade ≥ 3).
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i protokollen med undtagelse af systemiske kortikosteroider som defineret i protokollen. En udvaskningsperiode på mindst 5 eliminationshalveringstider (eller som klinisk indiceret) bør forekomme for forbudt medicin før påbegyndelse af behandlingen.