Erlotinib nel trattamento di pazienti con glioblastoma multiforme progressivo

OBIETTIVI:

Primario

• Determinare la dose massima tollerata di erlotinib cloridrato quando somministrato a dosi crescenti ogni 72 ore in pazienti con glioblastoma multiforme progressivo.

Secondario

• Determinare la relazione tra le concentrazioni di erlotinib cloridrato nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) in questi pazienti.
• Determinare la relazione tra le concentrazioni plasmatiche e CSF di erlotinib cloridrato nei pazienti che non ricevono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) in concomitanza rispetto a quelli che ricevono EIAED in concomitanza.
• Correlare l'attività del CYP3A4, misurata dalla clearance del midazolam cloridrato, con la clearance plasmatica di erlotinib cloridrato in questi pazienti.
• Correlare l'attività del CYP1A2, misurata dal rapporto plasmatico di 4 ore paraxantina (17X)/caffeina (137X), con la clearance plasmatica di erlotinib cloridrato in questi pazienti.
• Determinare, in via preliminare, la risposta obiettiva e la progressione della malattia nei pazienti trattati con erlotinib cloridrato.
• Correlare la presenza della mutazione EGFRvIII con la risposta obiettiva e la progressione della malattia nei pazienti trattati con erlotinib cloridrato.

SCHEMA: Questo è uno studio in aperto con aumento della dose. I pazienti sono stati stratificati in base all'uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (sì vs no).

I pazienti ricevono erlotinib cloridrato per via orale una volta ogni 72 ore per 28 giorni. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti* di erlotinib cloridrato fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD) o i risultati preliminari non mostrano alcuna relazione diretta tra le concentrazioni plasmatiche e del liquido cerebrospinale. La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 pazienti su 3 o 2 su 6 manifestano tossicità dose-limitante.

NOTA: *È consentito l'arruolamento provvisorio dei pazienti; questi pazienti ricevono l'attuale dose approvata di erlotinib cloridrato.

I pazienti vengono sottoposti periodicamente al prelievo di campioni di sangue il giorno 13 per gli studi di farmacocinetica. Lo studio di farmacocinetica comprende la valutazione della clearance del midazolam cloridrato e della caffeina e la correlazione di queste valutazioni con l'attività del CYP3A4 e dell'attività del CYP1A2.

Il tessuto tumorale incluso in paraffina e congelato è ottenuto da pazienti sottoposti a precedente resezione chirurgica per l'analisi della mutazione wild-type di EGFR e EGFRvIII mediante immunoistochimica.

La qualità della vita è valutata al basale e poi a 1 mese e 6 mesi.

Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente.