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Busulfano a intensità ridotta e fludarabina con o senza globulina antitimocitica seguiti da trapianto di cellule staminali da donatore nel trattamento di pazienti con cancro ematologico o altra malattia

23 maggio 2017 aggiornato da: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Trapianto allogenico di cellule emopoietiche per pazienti con disturbi ematologici non idonei o inappropriati per il trattamento con un regime terapeutico più intensivo

RAZIONALE: Dare basse dosi di chemioterapia, come busulfan e fludarabina, prima di un trapianto di cellule staminali da donatore aiuta a fermare la crescita del cancro e delle cellule anormali. Aiuta anche a impedire al sistema immunitario del paziente di rigettare le cellule staminali del donatore. Le cellule staminali donate possono sostituire le cellule immunitarie del paziente e aiutare a distruggere eventuali tumori rimanenti o cellule anormali (effetto trapianto contro tumore). A volte le cellule trapiantate da un donatore possono anche produrre una risposta immunitaria contro le cellule normali del corpo. La terapia immunosoppressiva può migliorare la funzione del midollo osseo e può essere un trattamento efficace per il cancro ematologico o altre malattie.

SCOPO: Questo studio clinico sta studiando gli effetti collaterali e l'efficacia della somministrazione di busulfan e fludarabina con o senza globulina antitimocitica seguita da trapianto di cellule staminali da donatore nel trattamento di pazienti con cancro ematologico o altre malattie.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

Primario

  • Determinare l'efficacia clinica e i profili di tossicità di un regime preparativo non mieloablativo comprendente busulfano e fludarabina con o senza globulina anti-timocita seguito da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con tumori ematologici o altre malattie.
  • Determinare la fattibilità di questo regime in questi pazienti.
  • Stabilire una mortalità correlata al trattamento durante i primi 6 mesi inferiore al 20% nei pazienti trattati con questo regime.

Secondario

  • Determinare i tassi di risposta (risposta parziale specifica per malattia e risposta completa) nei pazienti trattati con questo regime.
  • Determinare la sopravvivenza globale e libera da progressione dei pazienti trattati con questo regime.
  • Determinare il chimerismo percentuale del donatore e il recupero immunologico, incluso il recupero delle cellule dendritiche, nei pazienti trattati con questo regime.
  • Determinare il rischio di malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica e altre tossicità nei pazienti trattati con questo regime.
  • Valutare la tossicità generale non ematologica di grado 3 e 4 di questo regime, inclusa l'incidenza di malattia veno-occlusiva e tossicità polmonare, in questi pazienti.

SCHEMA: I pazienti sono assegnati a 1 dei 4 gruppi di trattamento in base al tipo di malattia e al tipo di donatore.

  • Regime preparatorio:

    • Gruppo 1 (pazienti con leucemia mieloide acuta (AML), leucemia linfoblastica acuta (ALL), IPSS (International Prognostic Scoring System score) sindromi mielodisplastiche ad alto rischio (HR MDS) o leucemia mieloide cronica (LMC) con un antigene leucocitario umano ( Donatore correlato compatibile con HLA (MRD): i pazienti ricevono fludarabina fosfato EV per 30 minuti nei giorni da -7 a -3 e busulfano EV ininterrottamente per 48 ore nei giorni -6 e -5.
    • Gruppo 2 (pazienti con LMA, LLA, IPSS HR MDS o LMC con un donatore non correlato HLA compatibile (MUD) o un donatore correlato non compatibile (MMRD)): i pazienti ricevono fludarabina fosfato e busulfano come nel gruppo 1 e globulina anti-timocita IV oltre 4 ore il giorno -8.
    • Gruppo 3 (pazienti con tutte le altre malattie con una MRD): i pazienti ricevono fludarabina fosfato e busulfan come nel gruppo 1 e globulina antitimocitica come nel gruppo 2.
    • Gruppo 4 (pazienti con tutte le altre malattie con MUD o ​​MMRD): i pazienti ricevono fludarabina fosfato e busulfano come nel gruppo 1 e globulina anti-timocita IV per 4 ore nei giorni -8 e -7.
  • Trapianto allogenico di cellule staminali: tutti i pazienti vengono sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico il giorno 0. I pazienti ricevono quindi sargramostim (GM-CSF) per via sottocutanea una volta al giorno a partire dal giorno 5 (gruppi 1 e 2) o dal giorno 7 (gruppi 3 e 4) e continuando fino al ripristino della conta ematica.
  • Profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD): tutti i pazienti ricevono tacrolimus per via orale due volte al giorno nei giorni da -1 a 120, seguiti da una riduzione graduale fino al giorno 180. I pazienti dei gruppi 1 e 2 ricevono anche metotrexato IV nei giorni 1, 3 e 6.
  • Infusione di linfociti del donatore (DLI): dopo il giorno 120, i pazienti con malattia progressiva o malattia stabile in assenza di immunosoppressione e senza evidenza di GVHD attiva possono ricevere DLI. Il trattamento con DLI può essere ripetuto ogni 8 settimane per un massimo di 3 infusioni totali in assenza di risposta alla malattia o GVHD.

I campioni di sangue periferico e/o di midollo osseo vengono raccolti al basale e successivamente a 30, 60, 90, 120 e 180 giorni dopo il trapianto. Chimerismo (compresi i seguenti sottoinsiemi: sangue intero, cellule T come definite dalla positività del cluster di differenziazione 3 (CD3), cellule B come definite dalla positività del cluster di differenziazione 19 (CD19) e cellule mieloidi come definite dal cluster di differenziazione 14 (CD14) e la positività del cluster di differenziazione 15 (CD15) viene analizzata mediante la tecnologia della reazione a catena della polimerasi.

Dopo la ristadiazione tra i giorni 90 e 100 e tra i giorni 150 e 180, i pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi per 1 anno e poi ogni anno per un massimo di 5 anni dall'ingresso nello studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

71

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599-7295
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

10 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

  • Diagnosi istologicamente confermata di 1 dei seguenti:

    • Leucemia linfocitica cronica (LLC), che soddisfa i seguenti criteri:

      • Conta linfocitaria assoluta > 5.000/mm³
      • I linfociti devono apparire morfologicamente maturi con < 55% di prolinfociti
      • Fenotipo linfocitario con espressione di CD19 e cluster di differenziazione 5 (CD5)

    • Leucemia prolinfocitica (PLL), che soddisfa i seguenti criteri:

      • Conta linfocitaria assoluta > 5.000/mm³
      • Più del 55% di prolinfociti
      • Morfologicamente diagnosticato

    • Leucemia mieloide cronica (LMC), che soddisfa i seguenti criteri:

      • Diagnosi di LMC o malattie mieloproliferative simili basate su anomalie citogenetiche t(9;22) o correlate t(9;12) E caratterizzate da un elevato numero di globuli bianchi (WBC) nel sangue periferico o nel midollo osseo
      • Nella LMC in prima fase cronica e candidato al trattamento con busulfan a dose ridotta
      • Sono ammissibili i pazienti con altre anomalie citogenetiche, come t(9;12), associate a un decorso clinico aggressivo

    • Linfoma non Hodgkin (NHL), che soddisfa i seguenti criteri:

      • È consentito qualsiasi sottotipo istologico di classe dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
      • Le biopsie del nucleo sono accettabili a condizione che contengano tessuto adeguato per la diagnosi primaria e l'immunofenotipizzazione
      • Le biopsie del midollo osseo come unico mezzo di diagnosi non sono consentite per il linfoma follicolare

    • Linfoma di Hodgkin, che soddisfa i seguenti criteri:

      • È consentito qualsiasi sottotipo istologico della classe OMS
      • Le biopsie del nucleo sono accettabili a condizione che contengano tessuto adeguato per la diagnosi primaria e l'immunofenotipizzazione

    • Mieloma multiplo, che soddisfa i seguenti criteri:

      • Malattia attiva che richiede trattamento (Durie-Salmon stadi I, II o III)
    • Leucemia mieloide acuta con controllo documentato, definita come < 10% di blasti midollari e assenza di blasti circolanti

    • Leucemia linfoblastica acuta, che soddisfa i seguenti criteri:

      • All'inizio della prima ricaduta o oltre OPPURE nella prima remissione completa e presenta 1 delle seguenti caratteristiche ad alto rischio:

        • t(9;22) o t(4;11)
        • Conta leucocitaria > 30.000/mm³ alla presentazione
        • Fenotipo non a cellule T
        • Più di 30 anni di età

    • Metaplasia mieloide agnogenica/mielofibrosi

      • Sono ammissibili i pazienti che dipendono dalle trasfusioni o che presentano caratteristiche mielodisplastiche o leucemiche in evoluzione o anomalie citogenetiche ad alto rischio
    • Sindromi mielodisplastiche (MDS) come definite dai criteri dell'OMS

  • Soddisfa 1 dei seguenti criteri:

    • Oltre 55 anni di età
    • Non idoneo per la terapia a base di busulfan a causa della ridotta funzionalità degli organi o dello scarso performance status
    • CLL indolente e responsivo alla chemioterapia, NHL di basso grado, piccolo linfoma linfocitico o PLL
  • I pazienti che hanno subito un precedente trapianto di cellule staminali autologhe sono arruolati preferenzialmente nello studio clinico CALGB-100002, se disponibile e il paziente è idoneo

  • Disponibile donatore correlato HLA compatibile o non compatibile o donatore non correlato HLA compatibile

    • Fratello HLA-identico (6/6 o 9/10) (tipizzazione sierologica minima richiesta per la classe I [A, B]; tipizzazione molecolare richiesta per la classe II (DRB1))
    • Donatore non correlato (MUD) abbinato 9/10 (richiesta analisi molecolare a HLA A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione)
    • 5/6 MUD (richiesta analisi molecolare a HLA A, B e DRB1)
    • Nessun donatore singenico

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

  • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min
  • Bilirubina ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte ULN
  • Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) dei polmoni > 40% senza malattia polmonare sintomatica
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 30% mediante scansione di acquisizione multigated (MUGA)
  • Nessun diabete mellito non controllato o infezione grave attiva
  • Nessuna ipersensibilità nota ai prodotti derivati ​​da Escherichia coli
  • Nessuna infezione da HIV
  • Non incinta o allattamento
  • Test di gravidanza negativo
  • I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

  • Vedere Caratteristiche della malattia
  • Più di 4 settimane dalla precedente chemioterapia, radioterapia (tranne la radioterapia profilattica del cranio) o intervento chirurgico

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Braccio solo metotrexato
Profilassi GVHD con metotrexato
Biologico: sargramostim
GM-CSF 500 ug al giorno (QD) per via sottocutanea verrà somministrato ai riceventi che rimangono con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/microlitro (uL) dopo il giorno 20
Biologico: linfociti allogenici terapeutici
Il giorno 0 verrà infusa una dose totale minima di cluster di differenziazione 34 (CD34)+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Droga: busulfan
6,4 mg/kg per infusione endovenosa continua nell'arco di 48 ore nei giorni -6 e -5
Droga: fludarabina fosfato
fludarabina 30 mg/m^2/die x 5 giorni IV piggyback (IVPB) per 30 minuti nei giorni da -7 a -3
Droga: metotrexato
Metotrexato 5 mg/m^2 al giorno nei giorni +1, +3 e +6
Droga: tacrolimo
La dose iniziale suggerita è di 0,03 mg/kg PO bid a partire dal giorno -1
Procedura: trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche non mieloablative
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Procedura: trapianto di cellule staminali del sangue periferico
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Comparatore attivo: 2 Dosi ATG + Metotrexato
Profilassi GVHD con globulina antitimocitica (ATG) + metotrexato
Biologico: sargramostim
GM-CSF 500 ug al giorno (QD) per via sottocutanea verrà somministrato ai riceventi che rimangono con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/microlitro (uL) dopo il giorno 20
Biologico: linfociti allogenici terapeutici
Il giorno 0 verrà infusa una dose totale minima di cluster di differenziazione 34 (CD34)+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Droga: busulfan
6,4 mg/kg per infusione endovenosa continua nell'arco di 48 ore nei giorni -6 e -5
Droga: fludarabina fosfato
fludarabina 30 mg/m^2/die x 5 giorni IV piggyback (IVPB) per 30 minuti nei giorni da -7 a -3
Droga: metotrexato
Metotrexato 5 mg/m^2 al giorno nei giorni +1, +3 e +6
Droga: tacrolimo
La dose iniziale suggerita è di 0,03 mg/kg PO bid a partire dal giorno -1
Procedura: trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche non mieloablative
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Procedura: trapianto di cellule staminali del sangue periferico
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Biologico: globulina antitimocitaria
0,5 mg/kg il giorno -3, 2,5 mg/kg il giorno -2 (gruppi 2, 3 e 4) e 3 mg/kg il giorno -1 (solo gruppo 4)
Comparatore attivo: 2 Dosi ATG
Profilassi GVHD con 2 dosi di ATG
Biologico: sargramostim
GM-CSF 500 ug al giorno (QD) per via sottocutanea verrà somministrato ai riceventi che rimangono con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/microlitro (uL) dopo il giorno 20
Biologico: linfociti allogenici terapeutici
Il giorno 0 verrà infusa una dose totale minima di cluster di differenziazione 34 (CD34)+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Droga: busulfan
6,4 mg/kg per infusione endovenosa continua nell'arco di 48 ore nei giorni -6 e -5
Droga: fludarabina fosfato
fludarabina 30 mg/m^2/die x 5 giorni IV piggyback (IVPB) per 30 minuti nei giorni da -7 a -3
Droga: tacrolimo
La dose iniziale suggerita è di 0,03 mg/kg PO bid a partire dal giorno -1
Procedura: trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche non mieloablative
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Procedura: trapianto di cellule staminali del sangue periferico
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Biologico: globulina antitimocitaria
0,5 mg/kg il giorno -3, 2,5 mg/kg il giorno -2 (gruppi 2, 3 e 4) e 3 mg/kg il giorno -1 (solo gruppo 4)
Comparatore attivo: 3 Dosi ATG
Profilassi GVHD con 3 dosi di ATG
Biologico: sargramostim
GM-CSF 500 ug al giorno (QD) per via sottocutanea verrà somministrato ai riceventi che rimangono con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/microlitro (uL) dopo il giorno 20
Biologico: linfociti allogenici terapeutici
Il giorno 0 verrà infusa una dose totale minima di cluster di differenziazione 34 (CD34)+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Droga: busulfan
6,4 mg/kg per infusione endovenosa continua nell'arco di 48 ore nei giorni -6 e -5
Droga: fludarabina fosfato
fludarabina 30 mg/m^2/die x 5 giorni IV piggyback (IVPB) per 30 minuti nei giorni da -7 a -3
Droga: tacrolimo
La dose iniziale suggerita è di 0,03 mg/kg PO bid a partire dal giorno -1
Procedura: trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche non mieloablative
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Procedura: trapianto di cellule staminali del sangue periferico
Il giorno 0 verranno infuse un minimo totale di cellule CD34+ di 3 x 10^6 cellule/kg e un massimo di 8 x 10^6 cellule/kg
Biologico: globulina antitimocitaria
0,5 mg/kg il giorno -3, 2,5 mg/kg il giorno -2 (gruppi 2, 3 e 4) e 3 mg/kg il giorno -1 (solo gruppo 4)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Mortalità correlata al trattamento
Lasso di tempo: 6 mesi
Mortalità correlata al trattamento per i primi 6 mesi. Definito come il numero di decessi correlati al trattamento esclusi i decessi dovuti a recidiva della malattia.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta completa a 6 e 12 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
6 e 12 mesi
Chimerismo da donatore completo o misto a 30, 60 e 90 giorni dopo il trapianto
Lasso di tempo: Giorni 30, 60 e 90

Il chimerismo completo è definito come il 100% di cellule donatrici rilevate, suggerendo una sostituzione ematopoietica completa. Il chimerismo del donatore misto significa che le cellule ospiti vengono rilevate in particolari cellule come i linfociti. Dal 5 al 90% di cellule donatrici stabiliscono i criteri per il chimerismo misto (MC).

Il chimerismo non è stato tabulato il giorno 30.
Giorni 30, 60 e 90
Sopravvivenza libera da malattia a 5 anni
Lasso di tempo: Anno 5
Il periodo di tempo post-trapianto durante il quale il paziente sopravvive senza alcun segno o sintomo di quel tumore.
Anno 5
Malattia del trapianto contro l'ospite a 6 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: 6 mesi

La malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) può essere lieve, moderata o grave a seconda delle differenze nel tipo di tessuto tra paziente e donatore. I suoi sintomi possono includere:

  • Eruzioni cutanee, che includono bruciore e arrossamento, che esplodono sui palmi delle mani o sulle piante dei piedi e possono diffondersi al tronco e infine a tutto il corpo
  • Vesciche, che causano la desquamazione della superficie cutanea esposta nei casi più gravi
  • Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea e perdita di appetito, che possono indicare che il tratto gastrointestinale (digestivo) è interessato
  • Ittero, o un ingiallimento della pelle, che può indicare danni al fegato
  • Eccessiva secchezza della bocca e della gola, che porta a ulcere
  • Secchezza dei polmoni, della vagina e di altre superfici

GVHD acuta - Può verificarsi subito dopo che le cellule trapiantate iniziano a comparire nel ricevente. La GVHD acuta varia da lieve, moderata o grave e può essere pericolosa per la vita se i suoi effetti non sono controllati.

GVHD cronica estesa - Di solito si verifica circa tre mesi dopo il trapianto.
6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Thomas C. Shea, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 gennaio 2011

Completamento primario (Effettivo)

11 gennaio 2011

Completamento dello studio (Effettivo)

23 maggio 2012

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 marzo 2007

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 marzo 2007

Primo Inserito (Stima)

16 marzo 2007

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 maggio 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

23 maggio 2017

Ultimo verificato

1 maggio 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LCCC 0306
  • P30CA016086 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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