Promozione della funzione collaterale coronarica mediante bradicardia indotta da ivabradina in pazienti con malattia coronarica

La malattia coronarica (CAD) è la principale causa di morte nei paesi industrializzati. Le attuali terapie per il ripristino del flusso coronarico sono l'intervento coronarico percutaneo (PCI) o la rivascolarizzazione chirurgica. Tuttavia, ad essi sono inerenti i rischi correlati alla procedura e il fatto che la progressione della CAD non sia impedita. Inoltre, fino a un quarto di tutti i pazienti con CAD non è suscettibile di terapie di rivascolarizzazione standard. Pertanto, vi è la necessità di terapie alternative. I collaterali coronarici come bypass naturali sono anastomosi senza un letto capillare intermedio tra porzioni della stessa arteria coronaria o tra diverse arterie coronarie. La circolazione collaterale coronarica è prevalente nell'uomo e nella CAD la quantità di flusso collaterale è direttamente correlata alla dimensione dell'infarto, alla mortalità per tutte le cause e cardiaca. Pertanto, l'obiettivo è quello di promuovere la funzione collaterale nel senso del salvataggio profilattico del miocardio.

Il flusso sanguigno coronarico (collaterale) si verifica quasi interamente durante la diastole. Lo stress di taglio fluido (FSS) è la forza trainante nella formazione, promozione e mantenimento dei collaterali (ad es. arteriogenesi). È il prodotto della viscosità del sangue e della velocità di taglio, quest'ultima essendo la variazione di velocità del fluido tra diversi strati di fluido che è correlata alla velocità del fluido all'endotelio. Il prolungamento della diastole attraverso la riduzione della frequenza cardiaca a riposo (RHR) è naturalmente uguale all'estensione dello shear stress all'endotelio. È probabile che la bradicardia sia il fattore chiave per l'aumento della funzione collaterale: in diversi modelli animali è stata trovata una relazione inversa tra frequenza cardiaca e funzione collaterale. Abbiamo recentemente confermato questo risultato studiando le misurazioni della funzione collaterale nelle normali arterie coronarie della nostra popolazione di pazienti.

Il fatto che i beta-bloccanti deprimono la contrattilità e smascherano la vasocostrizione coronarica beta-adrenergica ha stimolato lo sviluppo di inibitori I(f) selettivi. Ad oggi, l'ivabradina è l'unico inibitore specifico clinicamente disponibile della corrente del pacemaker nel nodo senoatriale (chiamata corrente "divertente", a causa della permeabilità agli ioni misti e dell'attivazione mediante iperpolarizzazione anziché depolarizzazione, I(f)). Agisce come un puro agente di riduzione della frequenza cardiaca senza influenzare la pressione sanguigna, la contrattilità miocardica, la conduzione intracardiaca o la ripolarizzazione ventricolare. Contrariamente ai beta-bloccanti o ai bloccanti dei canali del calcio, imita la bradicardia fisiologica ed è quindi appropriato per lo scopo di questo studio. Mediante la bradicardizzazione nella CAD, l'ischemia viene mirata tramite la riduzione della domanda di ossigeno del miocardio e l'aumento dell'apporto di ossigeno senza effetti inotropi negativi, vasocostrittori coronarici o metabolici. In termini di efficacia antianginosa, l'ivabradina si è dimostrata efficace quanto l'atenololo o l'amlodipina.