Främjande av koronar kollateral funktion av Ivabradin-inducerad bradykardi hos patienter med kranskärlssjukdom

Kranskärlssjukdom (CAD) är den vanligaste dödsorsaken i industriländer. Aktuella terapier för återställande av koronarflöde är perkutan kranskärlsintervention (PCI) eller kirurgisk revaskularisering. Men inneboende i dem är procedurrelaterade risker och det faktum att CAD-progression inte förhindras. Dessutom är upp till en fjärdedel av alla CAD-patienter inte mottagliga för standardrevaskulariseringsterapier. Det finns alltså ett behov av alternativa terapier. Kranskärl som naturliga bypass är anastomoser utan en mellanliggande kapillärbädd mellan delar av samma kransartär eller mellan olika kransartärer. Den kranskärlscirkulationen är utbredd hos människor och i CAD är mängden kollateralflöde direkt relaterad till infarktstorlek, alla orsaker och hjärtdödlighet. Målet är således att främja kollateral funktion i betydelsen profylaktisk myokardräddning.

Kranskärlsblodflödet (kollateralt) sker nästan helt under diastole. Fluid shear stress (FSS) är drivkraften i bildandet, främjandet och underhållet av säkerheter (dvs. arteriogenes). Det är produkten av blodets viskositet och skjuvhastighet, den senare är vätskehastighetsförändringen mellan olika vätskeskikt som är relaterad till vätskehastigheten vid endotelet. Förlängning av diastole via sänkning av vilopuls (RHR) är naturligtvis lika med förlängning av skjuvspänning vid endotelet. Bradykardi kommer sannolikt att vara nyckelfaktorn för förstärkt kollateral funktion: I flera djurmodeller fann man ett omvänt samband mellan hjärtfrekvens och kollateral funktion. Vi har nyligen bekräftat detta fynd genom att undersöka kollaterala funktionsmätningar i normala kranskärl i vår patientpopulation.

Det faktum att betablockerare hämmar kontraktiliteten och avslöjar beta-adrenerg kranskärlskärlsammandragning har föranlett utvecklingen av selektiva I(f)-hämmare. Hittills är ivabradin den enda kliniskt tillgängliga specifika hämmaren av pacemakerströmmen i sinuatrialnoden (kallad "rolig" ström, på grund av permeabilitet för blandade joner och aktivering genom hyperpolarisering istället för depolarisering, I(f)). Det fungerar som ett rent hjärtfrekvenssänkande medel utan att påverka blodtrycket, myokardiell kontraktilitet, intrakardiell ledning eller ventrikulär repolarisering. Till skillnad från betablockerare eller kalciumkanalblockerare, efterliknar den fysiologisk bradykardi och är därför lämplig för syftet med denna studie. Genom bradykardisering i CAD är ischemi målinriktad via minskning av myokardial syrebehov och ökning av syretillförsel utan negativa inotropa, koronar vasokonstriktiva eller metaboliska effekter. När det gäller anti-anginal effekt har ivabradin visat sig vara lika effektivt som atenolol eller amlodipin.