Studio clinico di WT2725 in pazienti con neoplasie avanzate

Parte 1 Criteri di inclusione:

• Il paziente deve avere un punteggio delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
• Il paziente deve avere uno dei seguenti tumori maligni in stadio avanzato misurabili istologicamente o citologicamente (può essere misurabile solo da marcatori tumorali, come RT-PCR quantitativa per il trascritto WT1 per AML o CA-125 per carcinoma ovarico): polmone non a piccole cellule , ovarico, glioblastoma e AML (esclusa la leucemia promielocitica acuta), nota per sovraesprimere la proteina WT1.
• Il paziente deve qualificarsi con un test di tipizzazione HLA specifico per lo studio.

• Parametri ematologici:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μl
  • Conta piastrinica ≥ 10,0x10(alla 4a potenza)/μl (≥ 5,0 x 10(alla 4a potenza)/μl dopo il trapianto di cellule staminali)
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 1.000/μl (≥ 500/μl dopo trapianto di cellule staminali) Nota: dopo il completamento dell'aumento della dose, i pazienti con LMA non devono soddisfare questi criteri ematologici.

• Parametri biochimici:

  • creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio di riferimento.
  • bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl per i pazienti con sindrome di Gilbert nota)
  • alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN per il laboratorio di riferimento
• Il paziente deve avere accesso al campione di tessuto tumorale archiviato o accettare di sottoporsi a biopsia dopo che l'idoneità allo studio è stata confermata per ottenere un nuovo campione per la valutazione dell'espressione di WT1. Al posto dei campioni di tessuto tumorale archiviati, i soggetti con AML dovrebbero avere a disposizione un aspirato di midollo osseo e/o una biopsia del midollo osseo, con PCR per il trascritto WT1 eseguito prima della prima dose del farmaco in studio.

Nota: il campione di tessuto tumorale archiviato non deve essere consegnato al centro clinico prima dell'arruolamento del paziente, tuttavia la sua disponibilità deve essere confermata fornendo il numero di accesso o altro numero di identificazione.

Criteri di inclusione del paziente - Parte 2:

• Il paziente oi suoi rappresentanti legali devono fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla privacy prima della partecipazione allo studio.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio e gli orari delle visite e deve essere in grado di seguire le istruzioni verbali e scritte.
• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner sessuali femminili in età fertile devono accettare di astenersi dai rapporti sessuali o utilizzare un metodo a doppia barriera per determinare se una donna è potenzialmente fertile (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp).
• Il paziente deve avere un ECOG Performance Score pari a 0, 1 o 2 (fare riferimento all'Appendice II).
• Il paziente ha un'aspettativa di vita di almeno 4 mesi.
• Il paziente deve avere un glioblastoma in stadio avanzato o AML (esclusa la leucemia promielocitica acuta) misurabile istologicamente o citologicamente documentato (può essere misurabile solo da marcatori tumorali, come RT-PCR quantitativa per il trascritto WT1 per AML), noto per sovraesprimere la proteina WT1. Nota: la determinazione dell'espressione di WT1 non sarà valutata prima dell'arruolamento del paziente.
• Il paziente deve avere un tumore maligno in stadio avanzato definito come rispondente ad almeno uno dei seguenti criteri:
• progredito o recidivato nonostante la terapia standard
• non esiste una terapia standard
• paziente è intollerante alla terapia standard
• paziente non è un candidato per la terapia standard
• Il paziente deve essere HLA-A*0201+ e/o HLA-A*0206+
• Il paziente con glioblastoma deve avere un midollo osseo e una riserva immunitaria adeguati, come documentato da:
• ANC ≥ 1000/μl (≥ 500/μl dopo trapianto di cellule staminali)
• Conta piastrinica ≥ 10,0 x 1 (alla 4a potenza)/μl (≥ 5,0 x 10 (alla 4a potenza)/μl dopo il trapianto di cellule staminali)
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• ALC ≥ 900/μl (Nota: i pazienti con AML non devono soddisfare questi criteri ematologici).
• Il paziente deve avere una funzionalità renale adeguata documentata da una creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN per il laboratorio di riferimento.
• - Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità epatica documentata da una bilirubina totale di ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl per i pazienti con sindrome di Gilbert nota) e ALT e AST ≤ 3 volte l'ULN per il laboratorio di riferimento.
• Il paziente deve avere accesso al campione di tessuto tumorale archiviato o accettare di sottoporsi a biopsia dopo che l'idoneità allo studio è stata confermata per ottenere un nuovo campione per la valutazione dell'espressione di WT1. Al posto dei campioni di tessuto tumorale archiviati, i pazienti con LMA devono avere a disposizione un aspirato di midollo osseo e/o una biopsia del midollo osseo con PCR per il trascritto WT1 eseguito prima della prima dose del farmaco in studio.

Nota: il campione di tessuto tumorale archiviato non deve essere consegnato al centro clinico prima dell'arruolamento del paziente, tuttavia la sua disponibilità deve essere confermata fornendo il numero di accesso o altro numero di identificazione.

• I pazienti con AML devono essere disposti a sottoporsi ad aspirazione/biopsia del midollo osseo durante il trattamento se non ci sono altri indicatori di malattia misurabile.

Criteri di esclusione della parte 1:

• Paziente con un glioblastoma primario ampiamente disseminato.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, cioè non neurologicamente stabili o che richiedono un trattamento con corticosteroidi o leucemia del sistema nervoso centrale (SNC).
• Paziente con un'infezione che richiede un trattamento con antibiotici sistemici o farmaci antivirali o ha completato il trattamento per tale infezione entro 4 giorni prima della dose iniziale pianificata di WT2725.
• Pazienti che richiedono dosi sistemiche e farmacologiche di corticosteroidi (equivalenti a > 60 mg di idrocortisone/die o 2 mg di desametasone/die). Sono consentite dosi sostitutive (equivalenti a ≤ 5 mg di prednisone/die) e steroidi topici, oftalmici e per inalazione, se necessario.
• Il paziente ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o l'anticorpo HIV-2 o ha una storia di un risultato positivo.

• Il paziente ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro il periodo di tempo specificato prima della somministrazione:

  • terapia endocrina, immunoterapia, trasfusione, fattori ematopoietici entro 14 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio (Nota: dopo il completamento dell'aumento della dose, i pazienti con LMA non devono soddisfare questi criteri ematologici, ad es. trasfusioni e fattori di crescita emopoietici.)
  • chemioterapia inclusa la terapia a bersaglio molecolare entro 21 giorni (per gli agenti a bersaglio molecolare che non sono associati a mielosoppressione o immunosoppressione, l'intervallo minimo è di 5 emivite se inferiore a 21 giorni)
  • chirurgia, radiazioni o immunosoppressori entro 28 giorni
  • farmaco sperimentale entro 28 giorni
  • mitomicina-C o nitrosouree entro 42 giorni
• Paziente con un evento avverso irrisolto di grado ≥ 2 da un precedente trattamento antineoplastico, esclusa l'alopecia.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Paziente con una condizione autoimmune
• Pazienti con grave malattia medica instabile
• Paziente con versamento pleurico, ascite o liquido pericardico che richiede drenaggio.
• Il paziente è un membro del personale dello sponsor o del centro clinico ed è coinvolto nella conduzione dello studio o è un parente di tale membro del personale.

Criteri di esclusione del paziente - Parte 2:

• Il paziente ha un glioblastoma primario ampiamente disseminato.
• Il paziente ha metastasi cerebrali sintomatiche, cioè presenza di sintomi neurologici o che richiedono un trattamento con corticosteroidi o leucemia del sistema nervoso centrale.
• Il paziente ha un'infezione e ha avuto una temperatura corporea > 38,3˚C entro 48 ore prima della prima dose pianificata del farmaco oggetto dello studio.
• Il paziente richiede dosi sistemiche e farmacologiche di corticosteroidi (equivalenti a > 60 mg di idrocortisone/die o 2 mg di desametasone/die). Sono consentite dosi sostitutive (equivalenti a ≤ 5 mg di prednisone/die) e steroidi topici, oftalmici e per inalazione, se necessario.
• Il paziente ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C, l'anticorpo HIV-1 o HIV-2 o ha una storia di un risultato positivo.

• Il paziente ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro il periodo di tempo specificato:

  • terapia endocrina, immunoterapia, trasfusione o fattori ematopoietici entro 14 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio (Nota: i pazienti con LMA non devono soddisfare questi criteri ematologici, ad esempio trasfusioni e fattori di crescita ematopoietici).
  • chemioterapia inclusa la terapia a bersaglio molecolare entro 21 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio (per agenti a bersaglio molecolare che non hanno emivite pari a 5 se inferiore a 21 giorni),
  • chirurgia, radiazioni o immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio,
  • farmaco sperimentale entro i 28 giorni precedenti la prima dose pianificata del farmaco in studio, o
  • mitomicina-C o nitrosouree entro 42 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco oggetto dello studio.

Nota: sono ammissibili i pazienti che ricevono agonisti o antagonisti dell'LHRH o antiestrogeni o inibitori dell'aromatasi iniziati ea una dose stabile per almeno 90 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio. Ai pazienti è consentito un ciclo di 28 giorni di trattamento concomitante con idrossiurea durante lo studio.

• Il paziente ha un evento avverso irrisolto di grado ≥ 2 da un precedente trattamento antineoplastico, esclusa l'alopecia.
• Donna in gravidanza o in allattamento o con test di gravidanza positivo allo screening. Se una donna ha un test di gravidanza positivo, può essere condotta un'ulteriore valutazione per escludere una gravidanza in corso per consentire alla paziente di essere idonea.
• Il paziente ha una condizione autoimmune, tra cui, ma non solo, sclerosi multipla, morbo di Graves, vasculite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi sistemica, miastenia grave, spondilite anchilosante, granulomatosi di Wegener, colite ulcerosa, morbo di Crohn, psoriasi che richiede terapia sistemica , pemfigo, arterite temporale, dermatomiosite, sindrome di Sjögren, sindrome di Goodpasture, polmonite interstiziale, nefrite interstiziale o porpora di Henoch-Schönlein.
• Il paziente ha, secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi condizione intercorrente che potrebbe precludere la sua partecipazione allo studio, rappresentare un rischio medico eccessivo o che potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, inclusi, ma non limitati a, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV; fare riferimento all'Appendice III), angina instabile, aritmia cardiaca che richiede trattamento, infarto del miocardio recente (entro i 6 mesi precedenti), sindrome coronarica acuta o ictus, malattia polmonare ostruttiva grave, ipertensione che richiede più di 2 farmaci per un'adeguata controllo o diabete mellito con più di 2 episodi di chetoacidosi nei 12 mesi precedenti.
• Il paziente presenta versamento pleurico, ascite o liquido pericardico che richiede drenaggio. Nota: il paziente che ha avuto la rimozione del drenaggio ≥ 14 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio e non ha segni di peggioramento è idoneo.
• - Il paziente ha qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o sociale, incluso l'abuso di sostanze che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio.
• - Il paziente ha avuto un precedente trattamento con il farmaco in studio o altra terapia vaccinale correlata a WT1.
• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio.
• Il paziente è un membro del personale dello sponsor o del centro clinico ed è coinvolto nella conduzione dello studio o è un parente di tale membro del personale