Correzione dell'acidosi metabolica nella malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (UBI)

Fondamento logico:

La malattia renale cronica (CKD) è associata ad un'elevata incidenza di morbilità e mortalità.

A questo proposito, il National Health and Nutrition Examination Survey (NANHES) mostra che il 19% della popolazione uremica presenta acidosi metabolica (CKD stadio 4). Questa elevata prevalenza ei bassi costi della correzione mediante bicarbonato aprono la strada ad una potenziale ed interessante attività di ricerca.

Infatti, una revisione della Cochrane Collaboration riporta che non ci sono prove per la correzione dell'acidosi da parte del bicarbonato di sodio nei pazienti con malattia renale allo stadio pre-termine (ESRD) e conclude che sono necessari studi randomizzati controllati (RCT) per valutare i benefici e danni della correzione dell'acidosi metabolica nei pazienti pre-ESRD.

Nello stesso anno, 2009, compare nella letteratura scientifica un altro RCT che dimostra che la somministrazione di bicarbonato di sodio, e la conseguente correzione dell'acidosi, rallenta la progressione della CKD e migliora lo stato nutrizionale nei pazienti con ESRD stadi 4-5. Questo studio è stato randomizzato, prospettico, in aperto, monocentrico ed è stato condotto su 134 pazienti.

È noto che l'acidosi stimola il catabolismo proteico, accelera l'ossidazione degli aminoacidi a catena ramificata e riduce la sintesi delle proteine ​​viscerali. Sono inoltre noti gli effetti benefici del bicarbonato in modelli sperimentali nel ratto e gli effetti di correzione dell'acidosi sullo stato nutrizionale.

Meno informazioni sono disponibili sulla possibilità che la correzione dell'acidosi nei pazienti pre-ESRD rallenti la morte renale e migliori gli esiti anche in futuro, in dialisi.

Lo studio sopra citato di Brito e Ashurst evidenzia che l'integrazione di bicarbonato (che fa aumentare il valore del sangue da 20 a 22 mmol/L) rallenta la velocità di progressione della malattia renale cronica e migliora lo stato nutrizionale dei pazienti.

Inoltre, molto recentemente l'autore Menon ha dimostrato che bassi livelli di bicarbonato sierico aumentano il rischio di esiti, ad es. morte e mortalità renale.

Infine, un articolo recentemente pubblicato su Kidney International ha messo in evidenza i fattori patogenetici, ad es. endotelina e iperaldosteronismo, causati dal peggioramento della funzione renale nei ratti a causa della presenza di acidosi metabolica.

In risposta a questo articolo, sullo stesso numero di Kidney International è stato pubblicato un editoriale degli autori Sahni, Rosa e Batlle D. con la seguente dichiarazione:

"C'è una crescente evidenza che la terapia con alcali può ritardare la progressione della malattia renale cronica (CKD). Riassumiamo gli studi recenti e discutiamo un meccanismo in base al quale la terapia con alcali può neutralizzare la produzione di acido associata alle tipiche diete occidentali, che generano acido. Sottolineiamo il razionale per l'utilizzo precoce della terapia alcalina nel corso della malattia renale cronica, anche in assenza di acidosi metabolica manifesta, e sollecitiamo l'industria farmaceutica a sviluppare soluzioni appetibili contenenti alcali".

Proposta dello studio Per le ragioni sopra esposte, il Gruppo di Lavoro della Terapia Conservativa dell'Insufficienza Renale Cronica propone questo studio di coorte, randomizzato, controllato, prospettico, multicentrico per valutare gli effetti della correzione dell'acidosi sulla progressione della malattia renale considerata come morte renale nei pazienti con ESRD.

Obiettivi:

Obiettivo principale:

1. Valutare se un'azione originale basata sulla somministrazione di alcali (principalmente bicarbonato di sodio) sia in grado di modificare significativamente la progressione della malattia renale, e la morte renale, e di ridurre la mortalità per eventi cardiovascolari.
2. Per verificare se la terapia con bicarbonato modifica la progressione della malattia renale e la morte renale e per ridurre la mortalità dovuta a eventi cardiovascolari nei pazienti con APKD.
3. Verificare se la terapia con bicarbonato modifica la progressione della malattia renale e la morte renale e ridurre la mortalità dovuta a eventi cardiovascolari nei pazienti dianetici.

Altri obiettivi:

Valutare se i parametri nutrizionali migliorano durante il periodo di studio; Valutare la pressione arteriosa (come valore assoluto e come aumento dei farmaci antipertensivi); Valutare come la correzione dell'acidosi influisca sul ricambio osseo (calcificazioni vascolari); Per valutare i cambiamenti nel metabolismo del calcio e del fosforo.

Disegno dello studio Studio multicentrico, prospettico, di coorte, randomizzato e controllato.

Randomizzare 728 pazienti con CKD-3b e CKD-4: 364 di questi pazienti saranno inclusi nel gruppo di studio denominato Bicarbonate Group (Bic), in cui i livelli di bicarbonato dovrebbero essere mantenuti > 24 mEq/l; gli altri 364 pazienti saranno inseriti nel Gruppo di Trattamento Usuale (no-Bic).

Periodo di rodaggio con una visita al mese per 3 mesi, seguito da un periodo di studio di 36 mesi.

I pazienti esaminati devono essere randomizzati per sesso, diabete e livello di funzionalità renale (clearance della creatinina misurata tra 60 e 30 ml/min, tra 30 e 15,

• Per l'anemia (Hb 11-12 g/dl; TSAT > 20 %),
• Per l'ipertensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica (SBP)
• Per l'iperlipidemia (colesterolo a bassa densità (LDL).
• Per osteodistrofia (fosfatemia 2,7-4,6 mg/dl; calcemia 8,4-10,2 mg/dl; nella CKD-3: ormone paratiroideo (PTH) 35-70 pg/ml; in CKD-4: PTH 70-110 pg/ml; 25(OH) vitamina D > 30 nmol/l).

(Il mancato raggiungimento del target BPT non causerà esclusione in quanto la randomizzazione centralizzata sarà probabilmente motivo di arruolamento di pazienti con le stesse caratteristiche cliniche e gli stessi trattamenti durante il periodo di follow-up).

La randomizzazione sarà centralizzata ei pazienti saranno randomizzati sulla base di sesso, età, diabete, livelli di funzionalità renale (misurati).

A tutti i pazienti verrà fornita una consulenza nutrizionale e dietetica consistente in una dieta a basso contenuto di proteine, fosforo e sodio.

Durata dello studio:

3 anni.

Endpoint primari

• Raddoppio della creatinina

  . Inizio della dialisi

• Mortalità per tutte le cause

Potenza di studio

Per determinare la dimensione del campione è stato utilizzato il software EAST versione 3.1 e considerato le seguenti ipotesi:

1. alfa 0,05;
2. potenza 0,90;
3. trattamento/non trattamento 1;
4. perso al follow-up 10%;
5. Test statistico a due code con errore di tipo I del 5%.
6. Potenza statistica del test pari all'80%.

Pertanto, è stato determinato:

• Numero di eventi richiesti 194.
• Numero di soggetti necessari 728
• Durata dello studio 36 mesi.

Parametri misurati ogni 3-6 mesi:

Livelli di bicarbonato Livelli ematici di albumina, fetuina-A, proteina C-reattiva Livelli ematici di sodio, potassio, bicarbonato, cloruro, livelli ematici di omocisteina, profilo lipidico Livelli ematici di calcio, fosforo, PTH, fosfatasi alcalina, marcatori del turnover osseo Livelli ematici di creatinina, urea plasmatica, emocromo 24h escrezione urinaria di urea, 24h escrezione urinaria di sodio, 24h escrezione urinaria di proteine, 24h escrezione urinaria di creatinina valutazione dell'impedenza bioelettrica (BIA), peso corporeo, pressione sanguigna, Radiografia addominale laterale per calcificazione vascolare.

Uso di farmaci antiipertensivi e diuretici.

Somministrazione di bicarbonati:

Il peso molecolare del bicarbonato di sodio è 84,01. Ogni grammo di sostanza contiene quindi 11,9 mmol, quindi inizialmente se ne possono somministrare anche 3-4 grammi, successivamente va aggiustato in base al livello ematico di bicarbonato.

Le valutazioni dovrebbero essere effettuate su base bimestrale al fine di regolare la somministrazione di bicarbonato in base ai livelli ematici di bicarbonato (valori target >24 e

La somministrazione di bicarbonato deve essere sospesa se i livelli di bicarbonato nel sangue sono > 28 mEq/L.

Per ragioni etiche, è consentita una correzione parziale dell'acidosi (fino a 22 mEq/L) per livelli di bicarbonato nel sangue inferiori a 18 mEq/L.

Lo scopo dello studio è dimostrare che la correzione ottimale dell'acidosi uremica (con somministrazione di bicarbonato di sodio o di qualsiasi altro agente alcalinizzante, ad es. citrato di sodio) riduce la mortalità renale e cardiovascolare.

Prerequisiti dello studio:

a) esporre il paziente a bassi rischi di eventi sfavorevoli, c) al paziente verrà richiesto un piccolo ma costante sforzo con alcune modifiche al suo stile di vita, d) i costi dovranno essere bassi per la famiglia e per l'istituzione in cui il paziente si trova trattato. Non sono richieste attrezzature e competenze specifiche, in modo che lo studio possa essere facilmente eseguito in qualsiasi Divisione di Nefrologia.

------------------------- Aspetti etici Il medico descriverà dettagliatamente lo studio e leggerà tutte le informazioni riguardanti lo studio al paziente in modo che lui/ avrà modo di chiedere ogni ulteriore chiarimento.

Successivamente, al paziente verrà fornito il Consenso Informato, che dovrà firmare dopo averlo letto per intero (vedi allegati). I dati del paziente saranno registrati, elaborati e archiviati in completa conformità con le leggi sulla protezione dei dati, al fine di salvaguardare la sicurezza e la riservatezza dei dati; se inseriti in pubblicazioni e/o presentati a convegni, i dati subiranno un trattamento statico e saranno mantenuti anonimi.

Statistica Verranno applicati metodi di statistica descrittiva e di distribuzione unitamente a test parametrici e non parametrici. Verrà utilizzata la correlazione lineare o il test di Spearman per analizzare la relazione tra due variabili considerate contemporaneamente; la relazione tra più variabili sarà analizzata con regressioni multiple (lineari o logistiche).