Uno studio di fase II su AT7519M, un inibitore CDK, in pazienti con linfoma mantellare recidivato

Criterio di inclusione:

• Linfoma mantellare documentato istologicamente non refrattario alla precedente terapia. La diagnosi di linfoma a cellule del mantello deve essere confermata dal patologo del linfoma dell'istituzione locale.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Almeno un sito della malattia deve essere misurabile bidimensionalmente mediante TC o RM eseguita nelle 3 settimane precedenti l'arruolamento nello studio. Le lesioni ossee non sono considerate misurabili bidimensionalmente.
• La dimensione minima di almeno UNA lesione deve essere la seguente: (deve essere eseguita entro 21 giorni prima della registrazione)
• Linfonodi (misurati mediante scansione TC spirale) > 1,5 cm x o 1,5 cm

Altre lesioni non linfonodali:

MRI ≥ 1 cm x 1 cm Scansione TC ≥ 1 cm x 1 cm Esame obiettivo ≥ 1 cm x 1 cm (ad es. lesioni cutanee, noduli)

• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2 (vedi Appendice II).
• Terapia precedente I pazienti devono aver ricevuto almeno uno e fino a tre precedenti regimi di chemioterapia sistemica (la chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe è consentita ma deve essere conteggiata come una linea di terapia) ma NON deve aver mostrato progressione della malattia durante la chemioterapia o entro 1 mese dall'ultima dose della terapia più recente (cioè deve essere non refrattario).

Terapia sistemica:

I pazienti devono avere ≥ 4 settimane dall'ultima dose di terapia sistemica (inclusa quella sperimentale). Come notato, potrebbero essere stati somministrati 1-3 precedenti regimi chemioterapici. NB: La stessa combinazione chemioterapica somministrata per la terapia di prima linea e la terapia di seconda linea è considerata due regimi. Sono possibili eccezioni all'intervallo di 4 settimane dall'ultimo trattamento se la terapia precedente non è mielosoppressiva o se qualsiasi mielosoppressione correlata al trattamento si è risolta.

Non consentito:

• Terapia con anticorpi monoclonali radioattivi
• Precedente trattamento con AT7519M o un altro inibitore CDK
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali (Nota: è consentito il trapianto autologo di cellule staminali) È consentito un precedente trattamento con rituximab o bortezomib, ma devono essere conteggiati come regimi di terapia sistemica se somministrati come singoli agenti.

Radiazione:

I pazienti possono aver subito radiazioni, a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione.

Chirurgia:

È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita e siano trascorsi almeno 14 giorni se l'intervento chirurgico è stato importante.

• Requisiti di laboratorio: (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima della registrazione) Ematologia Neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,0 x 109/L Piastrine ≥ 75 x 109/L Chimica Creatinina sierica ≤ UNL Bilirubina ≤ UNL AST e ALT ≤ 2,5 x UNL Potassio, calcio, magnesio - Nei limiti normali Creatina chinasi (CK o CPK) ≤ UNL
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale. Il paziente deve firmare il modulo di consenso prima della registrazione.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi, della valutazione della risposta e del follow-up.
• In conformità con la politica NCIC CTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 5 anni.
• Pazienti con noto coinvolgimento del SNC da linfoma. I test per indagare sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale sono richiesti solo se clinicamente indicati (ad es. malattia sospetta sulla base di sintomi o altri reperti).
• Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco in studio o ai suoi componenti.

• Di seguito sono esclusioni per l'iscrizione allo studio:

  1. Donne in gravidanza o in allattamento. (NB: Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della registrazione).
  2. - Uomini e donne in età fertile che non accettano di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta, o se un uomo ha un figlio, mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.)

• Malattia grave o condizione medica che non consentirebbe al paziente di essere gestito secondo il protocollo, inclusi, ma non limitati a:

  1. storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi (ad es. disturbi psicotici incontrollati) che pregiudicherebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio;
  2. infezione attiva incontrollata o grave;
  3. malattie polmonari che richiedono ossigeno;
  4. infezione da HIV nota o altra deficienza immunitaria;
  5. altre condizioni mediche che potrebbero essere aggravate dal trattamento in studio

• Pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti e/o disfunzione cardiaca sintomatica come segue:

  1. Evento cardiaco significativo (incluso insufficienza cardiaca sintomatica o angina) entro 3 mesi dall'ingresso o qualsiasi malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
  2. Qualsiasi storia personale di aritmia ventricolare, che era sintomatica o richiedeva un trattamento (grado 3 CTC). Ciò include: PVC multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare)
  3. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica di 150 mmHg o superiore o pressione arteriosa diastolica di 95 mmHg o superiore)
  4. Una storia precedente di prolungamento significativo dell'intervallo QTc indotto da farmaci (definito come un intervallo QTc uguale o superiore a 500 msec) o che ha causato anomalie ECG significative
  5. Sindrome congenita del QT lungo
  6. QT e QTc, non misurabili o > 460 msec all'ECG di screening
  7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al limite inferiore della norma (LLN) dell'istituto misurato mediante MUGA o ecocardiogramma
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti con un rischio noto di torsione di punta. (vedi http://torsades.org (elenco n. 1)). Tuttavia, i pazienti possono essere arruolati nello studio se il trattamento con tali agenti viene interrotto ≥ 7 giorni prima della prima dose di AT7519M.
• Pazienti con neuropatia periferica preesistente (sensoriale e/o dolorosa) > grado 2.