Chirurgia guidata da immagini per la valutazione dei margini dei tumori della testa e del collo utilizzando il coniugato Cetuximab-IRDye800CW (ICON)

La chirurgia rimane un pilastro principale nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC). Lo stato del margine è il principale fattore prognostico del controllo locale del tumore nell'HNSCC trattato chirurgicamente e determinerà la strategia di trattamento postoperatorio. Un margine di ≤1 mm di tessuto normale è considerato un margine positivo e richiede un nuovo intervento o chemioradioterapia postoperatoria con una combinazione di cisplatino e 5-FU, che aumenta sostanzialmente la morbilità. Margini più larghi di 1 mm ma inferiori a 5 mm richiedono un nuovo intervento o, se ciò non è possibile, radioterapia postoperatoria senza l'uso concomitante di chemioterapia. Attualmente, in sala operatoria non è disponibile alcuna tecnologia che supporti in modo affidabile l'escissione del tumore in termini di stato dei margini. Infatti, i chirurghi possono solo combinare i dati di imaging preoperatorio con le informazioni tattili e visive durante l'intervento chirurgico per valutare i margini del tumore con una precisione limitata. Con l'introduzione di tecniche di imaging molecolare che utilizzano agenti di contrasto ottici fluorescenti nel vicino infrarosso (NIR) accoppiati a composti mirati, si sono aperte nuove strade per la valutazione intraoperatoria dei margini tumorali. I traccianti si basano su anticorpi diretti contro il fattore di crescita endoteliale vascolare-A, ovvero bevacizumab-IRDye800CW, in pazienti con carcinoma mammario o contro il recettore del fattore di crescita epidermico, ovvero cetuximab-IRDye800CW, in pazienti con HNSCC. I primi studi hanno dimostrato che la somministrazione sistemica di questi composti è sicura e specifica per il tumore. Questi risultati ci hanno spinto a progettare questa applicazione innovativa in uno studio clinico per la valutazione intraoperatoria dei margini tumorali durante il trattamento chirurgico di HNSCC utilizzando cetuximab-IRDye800CW. Lo studio è sovvenzionato dalla Dutch Cancer Foundation.

Obiettivi Lo scopo principale è stabilire l'uso intraoperatorio di cetuximab-IRDye800CW come marcatore affidabile per il tumore residuo nei margini di resezione dopo la rimozione chirurgica di HNSCC. L'obiettivo è stabilire il valore predittivo positivo della fluorescenza di cetuximab-IRDye800CW come marker per un margine di resezione positivo per il tumore.

Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio diagnostico prospettico trasversale di fase 1-2, in un singolo centro, in pazienti con HNSCC che richiedono l'escissione chirurgica. In primo luogo, verrà eseguito uno studio di determinazione della dose su 9 pazienti che utilizzano 10, 25 e 50 mg di cetuximab-IRDye800CW con tre pazienti per coorte di dose. Nel primo e unico studio eseguito presso l'Università dell'Alabama (UAB) utilizzando cetuximab-IRDye800CW nella visualizzazione di HNSCC, la dose ottimale è stata di 25 mg/m2. Riteniamo quindi che si troverà una dose sufficiente all'interno del range proposto. La dose ottimale tra le tre dosi studiate verrà utilizzata nella seconda parte dello studio che includerà una coorte di 70 pazienti. La scelta della dose di cetuximab-IRDye800CW sarà un equilibrio tra la dose più bassa rispetto a un tumore clinicamente utilizzabile alla razione di fondo (TBR) sulle immagini di fluorescenza.

Durante la seconda fase dello studio i margini del tumore saranno studiati in una coorte di 70 pazienti per determinare il valore predittivo positivo dell'imaging ottico per identificare i margini positivi. Sulla base dei dati storici recuperati dal nostro database HNSCC presso l'UMCG, prevediamo in una coorte di 70 pazienti almeno 14 (20%) pazienti con margini positivi e un tasso di sovraespressione di EGFR del 90%. Prevediamo una sensibilità del 90% del coniugato cetuximab-IRDye800CW basata sul tasso di sovraespressione di EGFR, che saremo in grado di misurare con sufficiente precisione (IC 95% del 60-96%).

Popolazione in studio I pazienti idonei per l'inclusione dovrebbero soffrire di un carcinoma a cellule squamose nella regione della testa e del collo (HNSCC) di cui la commissione per i tumori della testa e del collo dell'UMCG ha consigliato di essere trattato mediante rimozione chirurgica.

Procedure dello studio relative ai pazienti Somministrazione del tracciante: i pazienti visiteranno l'ospedale quattro giorni prima dell'intervento chirurgico pianificato del loro HNSCC. Il cetuximab-IRDye800CW verrà iniettato mediante infusione lenta e i pazienti saranno monitorati per potenziali effetti collaterali. La dose sarà di 10, 25 o 50 mg di cetuximab-IRDye800CW, che è inferiore o uguale al 10% della dose di cetuximab quando utilizzato per il trattamento curativo dell'HNSCC (di solito 400 mg/m2 di dose di carico e 250 mg/m2 di mantenimento).

Imaging preoperatorio in fluorescenza, spettroscopia e valutazione della concentrazione/stabilità del tracciante Solo durante la fase 1, il paziente sarà sottoposto a imaging preoperatorio e misurazione spettroscopica un giorno prima dell'intervento. Inoltre, verranno prelevati 6 campioni di sangue e il tessuto verrà raccolto in diversi momenti durante lo studio per la valutazione della concentrazione/stabilità del tracciante.

Imaging e spettroscopia di fluorescenza intraoperatoria Obiettivi dello studio: L'obiettivo è identificare il carcinoma a cellule squamose come punti fluorescenti nel margine di un campione di resezione del tumore o nel letto della ferita nel paziente.

Parametri: Imaging e spettroscopia di fluorescenza: le immagini di fluorescenza forniranno una panoramica di dove si trova la fluorescenza di cetuximab-IRDye800CW nel campione di resezione e nel letto della ferita nei pazienti. La telecamera intraoperatoria è molto sensibile alla fluorescenza cetuximab-IRDye800CW. Uno svantaggio è che sull'immagine di fluorescenza non è possibile stabilire la profondità esatta da cui viene generato il segnale di fluorescenza. Inoltre, molto probabilmente ci saranno segnali di fluorescenza di fondo dal tessuto normale. Pertanto, la conferma del segnale di fluorescenza sulle immagini richiede la quantificazione del segnale di fluorescenza. Ciò può essere eseguito utilizzando una tecnica spettroscopica (spettroscopia MDSFR) in grado di quantificare (in M/m3) specificamente la fluorescenza IRDye800CW ponendo una punta di fibra a contatto con il tessuto. Questa tecnica di spettroscopia ha una profondità di campionamento superficiale di 1-2 mm. Se la fluorescenza viene generata da strati più profondi, il segnale della spettroscopia sarà basso (solo segnale di fondo da muscoli, tessuto connettivo e ghiandole salivari). Se il segnale di fluorescenza IRDye800CW viene generato dal tumore nel margine di resezione, il segnale di fluorescenza sarà molto più alto perché le cellule tumorali SCC sovraesprimono l'EGFR. Il parametro che verrà stabilito è il livello di soglia al quale il segnale spettroscopico cetuximab-IRDye800CW di fondo può essere separato dai segnali spettroscopici molto più elevati di cetuximab-IRDye800CW accumulati nel tumore.

Patologia: il campione di tumore verrà elaborato per l'istologia secondo l'attuale standard utilizzato nella cura clinica del cancro. Verranno fornite diagnosi sui margini, caratteristiche istologiche selezionate necessarie per il processo decisionale clinico. Accanto a questa fluorescenza verranno raccolte immagini dal campione tumorale e dalle biopsie. La larghezza del margine e il numero di margini positivi saranno annotati e correlati alla posizione delle posizioni fluorescenti nei margini. Da questo valore predittivo positivo sarà calcolato.

Oneri, rischi e benefici legati alla partecipazione Oneri - Investimento in termini di tempo: i pazienti devono effettuare una visita aggiuntiva all'UMCG quattro giorni prima dell'intervento programmato che richiederà circa 2 ore. Di solito i pazienti vengono ricoverati un giorno prima dell'intervento programmato. Pertanto le misurazioni un giorno prima dell'intervento chirurgico non richiederanno un ulteriore investimento di tempo. Procedure onerose: 1) Somministrazione endovenosa di cetuximab-IRDye800CW. 2) Le immagini di fluorescenza verranno prelevate dal tumore un giorno prima dell'intervento chirurgico nella prima coorte di nove pazienti. 3) Il tempo stimato per acquisire immagini di fluorescenza e misurazioni spettroscopiche è di circa 30 minuti. Pertanto il tempo in anestesia generale sarà prolungato. Il tempo abituale delle procedure chirurgiche per la rimozione di HNSCC varia da 2 ore a 15 ore, a seconda della complessità della procedura chirurgica. 4) dal letto della ferita nel paziente che esiste dopo l'escissione del tumore, verranno prelevate biopsie in anestesia generale in corso, di macchie positive di cetuximab-IRDye800CW come visto sull'imaging di fluorescenza e confermato dalla spettroscopia.

Rischi: sono state segnalate reazioni allergiche al cetuximab, ma questo è considerato un rischio basso. Nessuno studio preclinico o clinico ha riportato eventi avversi di grado superiore a 2. nel primo studio con cetuximab-IRDye800CW non sono stati segnalati eventi gravi in ​​sei pazienti.

Vantaggio: i pazienti non trarranno alcun beneficio direttamente da questo studio. L'intervento sarà pianificato come di consueto. Durante l'intervento chirurgico, non verranno prese decisioni basate sull'imaging a fluorescenza. Il vantaggio di questo studio sarà stabilire l'utilità di cetuximab-IRDye800CW durante l'intervento chirurgico per identificare i margini contenenti tumori. I risultati di questi tipi di studio saranno almeno utili per altri pazienti con cancro in futuro. L'esperienza clinica sarà acquisita con l'anticorpo marcato con fluorescenza nella valutazione del margine intraoperatorio durante l'intervento chirurgico di HNSCC.