MPDL3280A neoadiuvante, Nab-paclitaxel e carboplatino (MAC) nel NSCLC

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule patologicamente confermato, di istologia squamosa o non squamosa.
• Fase 1B-3A
• Ritenuto chirurgicamente resecabile da un chirurgo toracico
• Età ≥ 18 anni
• Malattia misurabile radiologicamente, come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Le femmine in età fertile devono:

  • Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace (</= 1% tasso di fallimento annuo) senza interruzione, 28 giorni prima dell'inizio della terapia (comprese le interruzioni della dose) e mentre sul farmaco in studio o per un periodo di 90 giorni dopo il completamento del trattamento.
  • Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (β -hCG) allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio.
• I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento, anche se ha subito con successo una vasectomia .
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) o almeno 10 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per il test centrale dell'espressione del PD-L1 tumorale

  • Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale.
  • I pazienti che non hanno campioni di tessuto che soddisfano i requisiti di ammissibilità possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening.

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • Conta dei linfociti ≥300/microlitro (mcL)
  • Conta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Emoglobina ≥9,0 g/dl
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (*Pazienti con malattia di Gilbert: ≤3 x ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST)(SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)(SGPT) ≤2,5 × ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (*a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante)
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o
  • Clearance della creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 secondo la stima di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia a base di erbe > 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio nei 5 anni precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. leucemia linfocitica cronica Stadio Rai 0, cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) ≤ 10 mg/mL, ecc.)
• Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali.
• Pazienti senza storia di fumo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MPDL3280A, carboplatino o paclitaxel.

• Pazienti con infezioni attive da epatite B o C o una storia di infezione da HIV.

  • Sono idonei i pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e positivo per il test anticorpale per rilevare gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc).
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva inclusa la tubercolosi (TB), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono ammessi solo a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A (PUVA), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. Ricevuti antibiotici per via orale o EV entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. Pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. ) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• I pazienti non devono avere >/= neuropatia periferica preesistente di Grado 2 (secondo CTCAE)
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Donne incinte
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite di qualsiasi causa

Criteri di esclusione correlati all'immunoterapia:

• Trattamento precedente con antigene terapeutico anti-PD-1, anti-CTLA-4 (antigene associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4)) o anticorpo terapeutico anti-PD-L1 o agenti che hanno come bersaglio la via

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF)) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.