Neoadjuvantní MPDL3280A, nab-paclitaxel a karboplatina (MAC) u NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, buď skvamózní nebo neskvamózní histologii.
• Fáze 1B-3A
• Hrudní chirurg považováno za chirurgicky resekovatelné
• Věk ≥ 18 let
• Radiologicky měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Ženy ve fertilním věku musí:

  • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat (</= 1% míra selhání ročně) bez přerušení, 28 dní před zahájením léčby (včetně přerušení dávkování) a během na studijní medikaci nebo po dobu 90 dnů po ukončení léčby.
  • Mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (β-hCG) při screeningu a souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní terapie.
• Muži musí během účasti ve studii, během přerušení podávání a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dodržovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku, a to i v případě, že podstoupil úspěšnou vasektomii .
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) nebo alespoň 10 nebarvených sklíček s přidruženou patologickou zprávou, pro centrální testování exprese tumoru PD-L1

  • Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru.
  • Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně splňující požadavky na způsobilost, mohou během období screeningu podstoupit biopsii.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Počet lymfocytů ≥ 300/mikrolitr (mcL)
  • Počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (*Pacienti s Gilbertovou chorobou: ≤ 3 x ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST)(SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT)(SGPT) ≤2,5 × ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (*Pokud pacient nedostává terapeutickou antikoagulaci)
  • Sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN nebo
  • Clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m2 podle odhadu Cockcroft-Gault

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 5 let před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná terapie > 1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. dnem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem nebo podstupujících aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) ≤ 10 mg/ml atd.)
• Pacienti, kteří současně dostávají jiné hodnocené látky.
• Pacienti s nekuřáckou anamnézou
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MPDL3280A, karboplatina nebo paclitaxel.

• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B nebo C nebo s infekcí HIV v anamnéze.

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním na protilátkový test k detekci protilátek proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc).
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce včetně tuberkulózy (TB), symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo s dermatologickými projevy jsou povoleni pouze za předpokladu, že splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A (PUVA), metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo symptomy infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 dostávali perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci ) jsou způsobilé
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Pacienti nesmí mít >/= již existující periferní neuropatii 2. stupně (na CTCAE)
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Těhotná žena
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida z jakékoli příčiny v anamnéze

Kritéria vyloučení související s imunoterapií:

• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-CTLA-4 (antigen asociovaný s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4)) nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla cílená na dráhu

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (anti-TNF)) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.