Studio farmacocinetico della gepotidacina in soggetti con vari gradi di compromissione renale e in soggetti con funzionalità renale normale

Criterio di inclusione:

• Età: Soggetto maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni compresi.
• Il soggetto sano deve essere in condizioni di salute clinicamente stabili come determinato dallo sperimentatore sulla base di anamnesi, risultati di laboratorio clinici (chimica del siero, ematologia, analisi delle urine e sierologia), misurazioni dei segni vitali, risultati dell'ECG a 12 derivazioni e risultati dell'esame obiettivo. Il soggetto con insufficienza renale deve avere valori di laboratorio clinici coerenti con la loro malattia e sono approvati dallo sperimentatore.
• I soggetti con insufficienza renale (lieve, moderata, grave o soggetti con ESRD) possono assumere farmaci che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono ritenuti terapeutici ma non influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco oggetto dello studio. Questi farmaci devono essere dosi stabili assunte per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetto con funzionalità renale normale o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] corrispondente all'eGFR calcolato [l'eGFR stimato può essere arrotondato all'intero più vicino]) allo Screening.
• I soggetti con ESRD in emodialisi devono essere in emodialisi per almeno 3 mesi prima dello screening ed è in grado di tollerare un trattamento di emodialisi della durata di 3-4 ore con velocità di flusso sanguigno >200 millilitri (mL)/minuto (min).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina <1,5 × limite superiore della norma (ULN; bilirubina isolata >1,5 × ULN è accettabile, se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 40 kg/metro quadrato (m^2), inclusi.
• Maschio o femmina. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana sierica negativa), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

Potenziale non riproduttivo definito come:

• Donne in premenopausa con una delle seguenti condizioni: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia o ovariectomia bilaterale documentata
• Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea continua (in casi discutibili verrà prelevato un campione di sangue per testare l'ormone follicolo-stimolante simultaneo) e livelli di estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

Potenziale riproduttivo e accetta di seguire 1 delle opzioni elencate nell'elenco modificato GSK dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con requisiti di potenziale riproduttivo da 30 giorni prima della prima dose fino al completamento della visita di follow-up.

Per i soggetti con risultati del test di gravidanza indeterminati o risultati persistentemente bassi della gonadotropina corionica umana, lo stato di non gravidanza deve essere documentato con altri mezzi (solo soggetti con ESRD).

• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nel protocollo, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto presenta un'anomalia clinicamente significativa nella storia medica passata o all'esame obiettivo di screening (esclusa l'insufficienza renale e altre condizioni mediche stabili correlate all'interno della popolazione di soggetti con compromissione renale [ad esempio, ipertensione, diabete o anemia, che dovrebbero essere stabili per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio]) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il soggetto o interferire con le variabili di esito dello studio. Ciò include, ma non è limitato a, anamnesi o malattia cardiaca, epatica, neurologica, gastrointestinale (GI), respiratoria, ematologica o immunologica in corso.

- Il soggetto presenta qualsiasi condizione chirurgica o medica (attiva o cronica) che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio o qualsiasi altra condizione che possa mettere a rischio il soggetto, secondo l'opinione dello sperimentatore.

• Il soggetto ha un trapianto renale funzionante.
• Il soggetto con insufficienza renale ha una pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo da 90 a 200 millimetri di mercurio (mm Hg), una pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo da 45 a 110 mm Hg o una frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo da 40 a 120 battiti al minuto (bpm).
• Il soggetto con insufficienza renale ha un valore di emoglobina <9 grammi (g)/decilitro (dL).
• Il soggetto di sesso femminile ha un risultato positivo al test di gravidanza o sta allattando allo Screening o al momento del ricovero in clinica.
• Uso di un antibiotico sistemico entro 30 giorni dallo screening
• Entro 2 mesi prima dello screening, una storia confermata di infezione da diarrea da Clostridium difficile o un precedente test positivo per la tossina da Clostridium difficile.
• - Il soggetto ha una storia di abuso di droghe e/o alcol entro 6 mesi prima dello screening, come stabilito dallo sperimentatore, o il soggetto ha uno screening positivo per la droga allo screening o al momento del ricovero in clinica. Per i soggetti con compromissione renale, è consentito un risultato positivo dello screening farmacologico relativo all'uso di farmaci prescritti dalla revisione e dall'approvazione dello sperimentatore e l'uso di tetraidrocannabinolo è consentito dalla revisione e dall'approvazione dello sperimentatore.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o del monitor medico GlaxoSmithKline (GSK), controindica la loro partecipazione.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina (se la clinica utilizza l'eparina per mantenere la pervietà della cannula IV).
• Il soggetto ha utilizzato farmaci noti per influenzare l'eliminazione della creatinina sierica (ad esempio, trimetoprim o cimetidina) o concorrenti della secrezione tubulare renale (ad esempio, probenecid) entro 30 giorni prima della somministrazione.
• I soggetti non possono utilizzare farmaci da banco o su prescrizione (ad eccezione dei contraccettivi ormonali e/o paracetamolo), integratori vitaminici o farmaci a base di erbe entro 7 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione e durante lo studio entro 7 giorni prima della somministrazione e durante lo studio.
• - Soggetti con funzionalità renale normale hanno una presenza di antigene di superficie dell'epatite B o un risultato positivo del test degli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Un soggetto con insufficienza renale con epatite C stabile che ha risultati normali dei test di funzionalità epatica è ammesso con l'approvazione dello sperimentatore.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana.
• Il soggetto presenta risultati anormali clinicamente significativi nei risultati della chimica del siero, dell'ematologia o dell'analisi delle urine ottenuti allo screening o al giorno -1 (e al giorno 7 solo per il gruppo F), diversi da quelli associati a condizioni renali sottostanti o altre condizioni mediche stabili coerenti con il processo patologico .
• Il soggetto con funzionalità renale normale ha un intervallo QT corretto al basale utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di >450 millisecondi (msec) e il soggetto con compromissione renale ha un QTcF al basale di >480 msec.
• La donazione di sangue superiore a 500 ml entro 12 settimane prima della somministrazione o della partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Precedente esposizione a gepotidacina nei 12 mesi precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (qualunque sia più lungo).
• Il soggetto non è in grado di rispettare tutte le procedure dello studio, a parere dello sperimentatore.
• Il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello Sponsor.